Reducción del Dolor Provocado por la Polineuropatía Periférica en Pacientes Diabéticos

• TITULO :  Reducción del Dolor Provocado por la Polineuropatía Periférica en Pacientes Diabéticos
• AUTOR :  Allen R, Sharma U, Barlas S
• TITULO ORIGINAL : Clinical Experience With Desvenlafaxine in Treatment of Pain Associated With Diabetic Peripheral Neuropathy
• CITA :  Journal of Pain Research 7: 339-351, Jun 2014
• MICRO : En pacientes con diabetes, la desvenlafaxina resultó eficaz en el tratamiento del dolor neuropático. Sin embargo, debe ser tenido en cuenta el incremento de los efectos adversos vinculados con la dosificación, ya que puede ser causa de abandono del tratamiento.

Introducción 

El tratamiento de la neuropatía periférica en pacientes diabéticos incluye la intervención farmacológica sobre los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico. Las drogas utilizadas sobre estos sistemas comprenden a los antidepresivos tricíclicos y a los inhibidores de la recaptación de la serotonina y noradrenalina (IRSN). El problema que plantean estos tratamientos es la aparición de efectos adversos que limitan el uso de estas drogas a largo plazo. Es por ello que se llevaron a cabo dos estudios clínicos diseñados para evaluar el uso de un IRSN selectivo, la desvenlafaxina, con el propósito de determinar su eficacia y seguridad en el tratamiento de la neuropatía periférica en pacientes diabéticos en el corto y en el largo plazo.

Pacientes y Métodos

Se diseñó un estudio de fase III que fue llevado a cabo en 51 centros de EE.UU. La investigación constó de dos etapas: la primera, de 13 semanas de duración (corto plazo), fue aleatorizada, a doble ciego en cuanto a la asignación del tratamiento y controlada con placebo. En esta fase, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente en cinco grupos: cuatro grupos recibieron distintas dosis de desvenlafaxina (50, 100, 200 y 400 mg/día) y el quinto recibió placebo. Durante la semana 6 se hizo un análisis preliminar, en el que se determinó, sobre la base de la eficacia y la tolerancia al tratamiento, si los participantes podían seguir o no con el tratamiento adjudicado. Los pacientes que completaron la etapa a corto plazo fueron invitados a participar de una etapa de extensión en un segundo ensayo de 9 meses de duración, abierto y de dosis flexibles.

Los individuos que participaron de ambos estudios fueron personas mayores de 18 años, con diagnóstico de diabetes tipo 1 o 2 y con glucemias controladas en forma estable durante 3 meses antes del inicio del estudio. Los participantes debían tener diagnóstico clínico o neurofisiológico de neuropatía periférica sensitivo-motora dolorosa crónica de tipo simétrico que afectase fundamentalmente a los miembros inferiores. La evaluación del dolor se realizó utilizando la escala de valoración numérica (EVN; 0 = sin dolor, 10 = dolor máximo) y los particpantes debían presentar un valor mínimo al inicial de 4. Los criterios de exclusión fueron: embarazadas o en período de lactancia, antecedentes de intolerancia a la venlafaxina o a la desvenlafaxina, neuropatía asimétrica originada por otras enfermedades, alteraciones en la percepción del dolor debido a úlceras o amputaciones; diagnóstico de depresión mayor, enfermedades cardiovasculares, glaucoma, hiperlipidemias o insuficiencia renal.

La evaluación de la eficacia se realizó en ambos estudios sobre la base del cambio en el promedio del puntaje de dolor evaluado por la EVN. Los criterios secundarios de valoración comprendieron la Patient Global Impression of Change (PGI-C) y la Clinical Global Impression of Change (CGI-C). También se aplicó la escala de interferencia del sueño (EIS), el puntaje global de síntomas del paciente (PGSP) y el puntaje global establecido por el médico. Los datos se recolectaron al inicio y al finalizar el estudio en la semana 13, mientras que las escalas PGI-C, CGI-C se aplicaron también en la semana 6. La evaluación de ciertos parámetros del estado de la salud se efectuó mediante varias escalas, como el Short Form-36 Health Index (SF-36), el Profile of Mood States (POMS), el EuroQol Utility Assessment (EQ-5D), el Work Productivity and Activity Impairment Instrument (WPAI) y un cuestionario de satisfacción con el tratamiento (CST).

La evaluación de la seguridad consistió en registrar los eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento y controlar los parámetros clínicos (signos vitales, electrocardiograma [ECG], resultados de pruebas de laboratorio, Back Depression Inventory-II y Michigan Neuropathy Screening Instrument, y examen físico).

Análisis estadístico

Para evaluar la eficacia se utilizó el modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas. La respuesta al tratamiento se definió como una disminución del puntaje de un 50% o más con respecto al inicio. En los cambios en el puntaje de la evaluación del estado de salud se utilizó ANCOVA (análisis de la covarianza). Para obtener significación estadística fue necesario un tamaño muestral de 90 pacientes por grupo. Se utilizó el procedimiento de Hochberg para ajustar la asociación de los cuatro grupos de tratamiento y compararlos con el placebo. Para ambos estudios, la eficacia se evaluó en la población con intención de tratamiento (ITT), es decir, aquellos participantes que tuvieron una evaluación al inicio, que recibieron al menos una dosis de medicación y que presentaron al menos una evaluación de eficacia durante el estudio.

Resultados

El estudio de corta duración contó con 412 participantes que fueron aleatorizados a los distintos tratamientos hasta la evaluación de la semana 6, a partir de la cual solo se utilizaron dosis de 200 mg/día y 100 mg/día. En esta etapa, 405 pacientes fueron analizados para evaluar la eficacia de la población ITT. El promedio de edad fue de 60.3 años; el 73% de los participantes fueron hombres. El promedio inicial del puntaje de la EVN para dolor fue de 6.45 (desviación estándar [DE]: 1.57). En el estudio de extensión, la población para evaluar seguridad contó con 237 pacientes y la población ITT con 223. El promedio del puntaje de la EVN para dolor fue de 3.93 (DE: 2.15).

Con respecto a la evaluación de la eficacia, los puntajes de EVN para dolor disminuyeron significativamente en la semana 13, principalmente en los grupos tratados con 200 mg/día de desvenlafaxina (cambio promedio ajustado: -2.93; diferencia con el placebo: 1.10; Hochberg ajustado p = 0.001) y 400 mg/día (cambio promedio ajustado: -2.74; diferencia con el placebo: 0.91; Hochberg ajustado p = 0.027), en comparación con el placebo (cambio promedio ajustado: -1.83). Los cambios promedio ajustados de los grupos tratados con 50 y 100 mg/día de desvenlafaxina no tuvieron diferencias significativas con respecto al uso de placebo. En cuanto a la reducción del puntaje del EVN en un 50% o más, como criterio de respuesta al tratamiento, no hubo en ningún grupo diferencias significativas en los porcentajes de reducción con ninguna dosis respecto del uso del placebo. Con respecto a la evaluación de los criterios secundarios de valoración, la PGI-C tuvo diferencias significativas para las distintas dosis con respecto al uso de placebo. Asimismo, la interferencia del dolor con el sueño, valorada por la escala EIS, mostró cambios significativos en los participantes tratados con 100, 200 y 400 mg/día del fármaco en estudio, en comparación con el uso de placebo. En los parámetros de salud, el cuestionario EQ-5D y el CST, la diferencia se observó sólo con la dosis de 200mg/día. La mejoría más significativa respecto del uso de placebo se observó en relación con la WPAI.

En el estudio de extensión hubo una disminución del puntaje promedio de la EVN para el dolor, de 3.86 a 3.35, y no se hicieron análisis estadísticos en relación con los criterios secundarios de valoración debido a que esta investigación fue finalizada en forma prematura por razones comerciales.

Con respecto a la evaluación de la seguridad, los EA informados en forma más frecuente en las dos fases del estudio fueron las náuseas y los mareos, y se produjeron en forma dependiente de la dosis. Esto hizo que el 15% del total de pacientes del estudio de corta duración abandonara el tratamiento. En cuanto a la evaluación porcentual de abandonos por grupo de tratamiento, fue del 12.7% para el grupo tratado con 50 mg/día, el 8% para el grupo tratado con 100 mg/día, el 21.2% para el grupo con 200 mg/día y el 30.4% para el grupo que recibió 400 mg/día. En el estudio de extensión, el 5 % de los pacientes presentó EA relacionado con el tratamiento: el 12.2% presentó mareos, el 8.4% náuseas y 37 pacientes (15.6%) abandonaron el tratamiento debido a EA. Se informaron también EA serios en doce pacientes: taquicardia ventricular (tratamiento con desvenlafaxina 200 mg/día), cáncer de tiroides (400 mg/día), angina de pecho, neumonía, fracturas y aumento de la glucemia (sujetos que recibieron placebo). Las evaluaciones de laboratorio indicaron que en la semana 13 hubo diferencias significativas en uno o más grupos tratados con desvenlafaxina en determinaciones comocolestero total y asociado con lipoproteínas de alta densidad y fosfatasa alcalina. Se observó también una disminución del peso en los individuos tratados con el fármaco, en comparación con el uso de placebo, en el corto plazo; los cambios ponderales fueron variables en el largo plazo. Cuatro participantes mostraron cambios considerados importantes en el ECG. Los EA serios que se consideraron relacionados con el tratamiento fueron dolor de pecho, esofagitis erosiva, hipo, aumento de presión arterial y cambios en el estado mental.

Discusión

Éste es el primer ensayo clínico en demostrar la eficacia analgésica de la desvenlafaxina en el dolor crónico. Las diferencias del puntaje de la EVN, de las dosis de 200 y 400 mg/día en comparación con el placebo (-1.10 y 0.91, respectivamente), fueron similares a los resultados informados para duloxetina (-1.13) y pregabalina (-0.90). Sin embargo, la eficacia de la desvenlafaxina a altas dosis es aminorada por la aparición de EA que determinan la falta de continuidad del tratamiento.

Los grupos de pacientes tratados con las distintas dosis mejoraron significativamente los puntajes del PGI-C en comparación con el placebo. En cuanto al PGSP, sólo la dosis de 400 mg/día logró una mejoría estadísticamente significativa con respecto al placebo. Los pacientes que recibieron las distintas dosis de desvenlafaxina evaluadas tuvieron una mejoría en el estado de salud en cuanto a la funcionalidad; en este sentido, el puntaje del WPAI mejoró con respecto al placebo. Estos hallazgos indicarían que la disminución del dolor con el uso de desvenlafaxina estuvo acompañada de una mayor actividad funcional. Se verificó una mejora significativa en el EQ-5D, el cual mide movilidad, cuidado de sí mismo, comodidad y ansiedad/depresión. Esta mejora se obtuvo sólo con la dosis de 200 mg/día; esto podría deberse a que el uso de dosis más elevadas acarreó mayor frecuencia de EA.

Otros estudios han evaluado la eficacia de los otros fármacos en el tratamiento de la neuropatía diabética, entre ellos la duloxetina y los antidepresivos tricíclicos, como la amitriptilina, la desipramina y la clomipramina. Todos ellos resultaron significativamente eficaces en el control del dolor respecto del uso de placebo.

En cuanto al diseño del ensayo, el estudio de corta duración permitió establecer las dosis que resultaron eficaces y seguras, mientras que el estudio de extensión contribuyó a determinar el perfil de seguridad de la desvenlafaxina. Los EA registrados con mayor frecuencia en ambas fases fueron las náuseas y los mareos, generalmente relacionados con las dosis más altas.

Los autores destacan que este estudio tuvo limitaciones en cuanto a la generalización de los resultados obtenidos, debido a que sólo se incluyeron pacientes con diabetes controlada y se excluyeron aquellos con cuadros clínicos asociados con esta afección, como hipertensión arterial y enfermedad coronaria. Por otro lado, algunos pacientes del estudio a corto plazo que asignó tratamientos aleatorizados, pudieron haber recibido dosis excesivas o insuficientes para controlar el dolor. También, los EA pudieron haber sido subestimados debido a que no se establecieron métodos cuantitativos para su evaluación.

Conclusión

El tratamiento con desvenlafaxina fue eficaz en la reducción del dolor generado por la neuropatía periférica, con dosis iguales o mayores de 200 mg/día. Si bien este fármaco fue generalmente bien tolerado en la población estudiada, se observó un aumento en la frecuencia de EA vinculados con el incremento de las dosis.

Especialidad: Bibliografía - Neurología