Tratamiento Combinado para la Hipertensión Arterial Pulmonar Asociada con la Esclerodermia

• TITULO :  Tratamiento Combinado para la Hipertensión Arterial Pulmonar Asociada con la Esclerodermia
• AUTOR : Hassoun P, Zamanian R, Mathai S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Ambrisentan and Tadalafil Up-Front Combination Therapy in Scleroderma-Associated Pulmonary Arterial Hypertension
• CITA :  American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 192(9): 1102-1110, Nov 2015
• MICRO : El tratamiento inicial con una combinación de ambrisentano y tadalafilo es bien tolerado y mejora significativamente la hemodinamia, el estado funcional y la estructura ventricular derecha en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con la esclerodermia, que no han recibido tratamiento previo.

Introducción y Objetivos

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) se define como una elevación de la presión arterial pulmonar media (mPAP) ≥ 25 mm Hg, junto con una presión de enclavamiento pulmonar (PWP) normal y con una resistencia vascular pulmonar (RVP) > 3 unidades Wood (UW). Se trata de una enfermedad progresiva y debilitante, caracterizada por una remodelación de la vasculatura pulmonar, que conduce a insuficiencia del ventrículo derecho (VD) y, finalmente, a la muerte. Hay una gran heterogeneidad en los pronósticos de la HAP, según la causa y según la respuesta al tratamiento. La HAP asociada con la esclerodermia (HAP-aE) es una enfermedad rara, con una mala respuesta al tratamiento, medida esencialmente por la distancia recorrida a pie en 6 minutos (DRP6m). Los tratamientos actuales, eficaces para la HAP idiopática, son poco eficaces para la HAP-aE.

La hipótesis de los investigadores fue que la combinación de 2 fármacos, con mecanismos de acción diferentes y administrados como tratamiento inicial, podría ser beneficiosa para los pacientes con HAP-aE. Dado que la supervivencia depende en gran parte de la función del VD, el objetivo del estudio fue también evaluar los cambios en variables relacionadas con la estructura del VD, con la función del VD y con el acoplamiento entre el VD y la vasculatura pulmonar. Para estos objetivos, se utilizaron mediciones hemodinámicas invasivas clásicas, ecocardiografía y resonancia magnética nuclear cardíaca (RMNc), realizadas antes del tratamiento y después de él.

Pacientes y Métodos

Se trató de un estudio clínico prospectivo, multicéntrico, de 36 semanas de duración, realizado entre 2011 y 2014. El estudio fue aprobado por los comités de ética de los centros participantes y los pacientes firmaron un consentimiento informado para ingresar al estudio. Los resultados fueron supervisados por un comité externo. Fueron considerados candidatos para ingresar al estudio los pacientes mayores de 18 años que cumplieran los criterios diagnósticos de esclerodermia, que presentaran HAP-aE confirmada por cateterismo cardíaco derecho, que estuvieran dentro de la clase funcional II o III de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y que no hubieran recibido tratamiento específico para la HAP. Se excluyeron los pacientes con enfermedad pulmonar significativa (tanto obstructiva como intersticial), inestabilidad hemodinámica, hipertensión portal, con enfermedad tromboembólica, enfermedad por VIH, uso de anorexígenos, y hepatopatías, nefropatías, embarazo o lactancia.

Dentro de las 24 horas siguientes al cateterismo cardíaco derecho inicial se realizó una ecocardiografía y una RMNc. La ecocardiografía se repitió a las 16 semanas y a las 36 semanas, mientras que el cateterismo y la RMNc se repitieron a las 36 semanas. Las imágenes fueron analizadas por operadores que no conocían los datos clínicos del paciente.

El tratamiento se inició con tadalafilo 20 mg/día y con ambrisentano 5 mg/día. En la cuarta semana, las dosis se elevaron a 40 mg/día y 10 mg/día, respectivamente. En el caso de que apareciesen eventos adversos o intolerancia, las dosis eran reducidas al nivel previo. Los fármacos podían ser suspendidos, a criterio del investigador.

Los criterios principales de valoración fueron los cambios en la RVP (medidos por cateterismo cardíaco) y los cambios en la masa del VD (medidos por RMNc) observados a las 36 semanas. Los criterios secundarios de valoración incluyeron la frecuencia de eventos adversos, los cambios sobre la clase funcional de la OMS, el puntaje de disnea de Borg, el DRP6m y otros índices hemodinámicos.

El cálculo del tamaño muestral indicó un número necesario de 25 pacientes. Los datos se presentan como medias ± DS o medianas con su rango intercuartílico (RIC). Las comparaciones se hicieron con la prueba de la t para datos pareados de distribución normal, con la prueba del orden con signo de Wilcoxon y con la prueba de la Chi al cuadrado, según correspondiera. Una p < 0.05 fue considerada significativa.

Resultados

Veinticinco pacientes se incorporaron al estudio y comenzaron el tratamiento previsto. Un paciente fue retirado del estudio por una infección intercurrente por virus sincicial respiratorio. Los 24 pacientes restantes completaron el período de estudio. La mayoría de los pacientes eran mujeres (22/24, 91.7%) y de etnia blanca (87.5%). La edad promedio fue de 59.9 ± 10.9 años. La mayoría de los pacientes presentaba esclerodermia limitada (19/24, 86.4%). Todos los pacientes tenían alteración funcional moderada (clase funcional III: 65%; clase funcional II: 35%). El DRP6m inicial era de 343 ± 131 m. Los pacientes presentaban compromiso hemodinámico entre moderado y grave con elevación de la presión auricular derecha (7 ± 5 mm Hg), de la mPAP (42 ± 12 mm Hg) y de la RVP (8.4 ± 5.1 WU); el índice cardiaco, no obastante, se encontraba relativamente conservado (2.6 ± 0.7 l/min/m2).

A la cuarta semana, 18/24 pacientes (75%) toleraron bien el incremento de la dosis de ambrisentano y 21/24 pacientes (87%) el aumento de la dosis del tadalafilo. La retención hídrica fue la causa principal para no aumentar la dosis del ambrisentano. La hipotensión, la cefalea y la congestión nasal fueron los síntomas que impidieron el incremento de la dosis del tadalafilo. Al final del estudio, 21/24 pacientes (87%) recibían la dosis completa de ambos fármacos. Los efectos adversos más comunes fueron la retención hídrica (29%), la cefalea (29%), los síntomas gastrointestinales (28%) y la congestión nasal (16%). Las complicaciones graves fueron infrecuentes y limitadas. Ningún paciente requirió tratamiento adicional con otros antihipertensivos.

Al cabo de las 36 semanas, los criterios principales de valoración habían mejorado. La RVP se había reducido en un 55% (mediana = 6.9 UW [RIC: 4.0 a 12.9] a mediana = 3.1 UW [RIC: 2.0 a 5.7], p < 0.0001). La masa del VD se redujo en un 14% (mediana = 32.5 g [RIC: 23.4 a 41.4] a mediana = 28.0 g [RIC: 20.1 a 32.8], p = 0.02). Todos los pacientes mostraron disminución de la RVP al final del estudio, mientras que 5 pacientes no presentaron cambios en la masa del VD y 3 pacientes presentaron aumento de la misma.

Se comprobó una mejoría significativa de la clase funcional OMS a las 36 semanas (clase funcional I, II y III: 0%, 35% y 65% pretratamiento, frente a 4%, 57% y 39% postratamiento, respectivamente). La DRP6m mejoró de 343 ± 131 m antes del tratamiento a 395 ± 99 m luego del mismo (p < 0.001). Se observaron también mejorías significativas en el puntaje de la escala de disnea de Borg (p < 0.02) y en la calidad de vida relacionada con la salud (p < 0.01). Entre los parámetros hemodinámicos estudiados, se observó, a las 36 semanas, una reducción del volumen al final de la sístole del VD, mejoría de la fracción de eyección del VD y aumento de la excursión sistólica del plano anular de la tricúspide.

Discusión y Conclusiones

En este estudio abierto, multicéntrico, de 36 semanas de duración, se administró un tratamiento inicial que utilizó la combinación de un antagonista del receptor de la endotelina (ambrisentano) con un inhibidor de la fosfodiesterasa (tadalafilo), en pacientes con HAP-aE, y se demostró una mejoría significativa en el estado funcional, en la hemodinamia, en la remodelación del VD y en el desempeño ventricular derecho, con buena tolerabilidad.

La HAP es una complicación que se presenta entre el 10 y 12% de los pacientes con esclerodermia. Es una de las causas más comunes de HAP secundaria y una de las causas de muerte frecuentes en el paciente con esclerodermia. Se sabe que la HAP-aE responde mal a los tratamientos habituales para la HAP, pero han sido escasos los estudios de tratamiento enfocados específicamente en este subgrupo de pacientes. El tratamiento con bosentano, por ejemplo, mostró mejoría en los pacientes con HAP, pero no fue eficaz para los pacientes con HAP-aE. Resultados similares se informaron en los estudios con sildenafilo y con epoprostenol, utilizados individualmente o en combinación.

Los autores indican que su elección de la RVP y de la masa del VD como criterios principales de valoración (en lugar de la clásica DRP6m) se debió a que esta última variable no ha sido adecuadamente validada en pacientes con HAP-aE, que suelen tener importantes limitaciones musculares, debidas a su enfermedad de base. Por otro lado, se sostiene que los índices hemodinámicos (particularmente la presión arterial pulmonar, el índice cardíaco y la RVP) tienen un valor pronóstico significativo. En el presente estudio, se comprobó una reducción significativa del 55% de la RVP, una disminución del 28% en la presión media de la arteria pulmonar y un aumento del 27% en el índice cardíaco. Estos resultados se comparan favorablemente con los resultados combinados de 16 estudios clínicos aleatorizados, que incluyeron 2353 pacientes con HAP, seguidos por 16 ± 10 semanas. En otro estudio clínico aleatorizado, que incluyó exclusivamente pacientes con HAP-aE tratados con una infusión continua de prostaciclina por 12 semanas, la reducción de la RVP fue del 43 por ciento.

Otro índice hemodinámico considerado en el estudio fue el cociente entre el volumen sistólico y la presión del pulso arterial pulmonar (VS/PP), que también mostró un aumento significativo del 67% (p < 0.001). La RVP representa el flujo promedio y la resistencia en la porción distal del árbol vascular pulmonar, mientras que el VS/PP representa la distensibilidad arterial pulmonar y refleja la capacidad del lecho vascular de dilatarse en respuesta a la contracción del VD y de contraerse en la diástole. Se ha mostrado que el VS/PP es un fuerte factor predictivo de supervivencia en los pacientes con HAP y con insuficiencia cardíaca crónica.

La RMNc a las 36 semanas de tratamiento mostró reducción de la masa ventricular del VD. Los cambios del volumen del VD reflejan la reducción de la sobrecarga impuesta por la HAP y la mejoría de la función miocárdica, así como el aumento de la fracción de eyección del VD y el aumento de la excursión sistólica del plano anular de la tricúspide.

En conclusión, el tratamiento inicial con una combinación de ambrisentano y tadalafilo fue bien tolerado y mejoró significativamente la hemodinamia, el estado funcional y la estructura ventricular derecha en pacientes con HTP asociada con esclerodermia, que no habían recibido tratamiento previo, lo que se reflejó en la mejoría de los índices de calidad de vida.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología