Modulación Combinada del Receptor de Angiotensina

• TITULO : Modulación Combinada del Receptor de Angiotensina
• AUTOR : Paulis L, Foulquier S, Unger T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Combined Angiotensin Receptor Modulation in the Management of Cardio-Metabolic Disorders
• CITA : Drugs 76(1): 1-12, Ene 2016
• MICRO : Se plantean los efectos beneficiosos de la estimulación de los receptores tipo 2 de angiotensina y el uso de sus agonistas, con potenciales efectos positivos cardiometabólicos.

Introducción y Objetivos

La enfermedad cardiovascular es la principal causa de mortalidad y morbilidad a nivel mundial, y se encuentra relacionada con alteraciones metabólicas como estados protrombóticos, dislipidemia, obesidad e insulinorresistencia, los cuales se agrupan en el síndrome metabólico. La desregulación, tanto cardíaca como metabólica representan las dos caras de un problema cardiometabólico único, con gran interrelación entre ambos.

Aspectos fisiopatológicos

Inflamación en las enfermedades cardiometabólicas

Existe en los obesos un grado leve y constante de inflamación crónica, más allá de la propia de la insulinorresistencia, que también se asociaría con las consecuencias cardiometabólicas. Por un lado, el tejido adiposo es el sitio diana de varios procesos inflamatorios, pero por el otro, actuaría como un modulador. Al respecto, se ha puesto de manifiesto una correlación entre la masa de adipocitos y los niveles plasmáticos de proteína C-reactiva (PCR) y de interleuquina-6 (IL-6), los cuales, además, disminuyensi el individuo adelgaza.

En el tejido adiposo de las personas delgadas, predominan los linfocitos T reguladores, que producen linfocitos T colaboradores tipo 2 que, a su vez, secretan IL antiinflamatorias (IL-4 e IL-13), las cuales estimulan la diferenciación de los macrófagos hacia su fenotipo M2, el cual libera IL-10; esta última incrementa la sensibilidad a la insulina mediante la síntesis de adiponectina. La adiponectina, por un lado, inhibe al factor nuclear kB (NFkB) y al factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), y por el otro, promueve la expresión del receptor gamma activado por factores proliferadores de peroxisomas (PPAR-gamma). Además, por estimulación de la proteinquinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK), desensibiliza al receptor Toll like (TLR) y estimula la síntesis de óxido nítrico (NO) mediante la inducción de la NO sintasa. Todo ello lleva a un efecto cardioprotector. Por otro lado, los ácidos grasos libres (AGL), mediante la estimulación de los TLR-4, los productos de glucosilación avanzada o la respuesta inmune por el interferón gamma liberado por los linfocitos T CD8+, provocan una regulación en disminución de la expresión de los PPAR-gamma en macrófagos, y estimulan la diferenciación hacia macrófagos tipo M1, los cuales secretan IL-6 y TNF-alfa, así como proteína quimiotáctica MCP-1. Esta última actúa a través de su receptor CCR2 estimulando la llegada de macrófagos convencionales. Todo este proceso inflamatorio también es mediado por los adipocitos, los cuales secretan leptina, que si bien se asocia con aumento en la sensibilidad a la insulina y disminución de los valores de lípidos, provoca diferenciación de los macrófagos hacia el fenotipo M1, y por ello se la considera una adipoquina proinflamatoria.

A nivel intracelular, las citoquinas proinflamatorias actúan por medio del NFkB y de la quinasa c-Jun N-terminal (JNK), así como la fosfatidil inositol 3 quinasa (PI3K). Estas vías inducen la secreción de insulina y leptina, y son reguladas por los antagonistas PPAR-gamma. A medida que progresa la resistencia a la insulina, el tejido adiposo sufre hipertrofia e infiltración por células inflamatorias.

Activación del sistema renina-angiotensina en las enfermedades cardiometabólicas

Los componentes del sistema renina-angiotensina (SRA) local, como la angiotensina I (Ang I) y II (Ang II), la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los receptores AT1R y AT2R, así como las enzimas alternativas catepsina y quimasa, se encuentran expresados en el tejido adiposo. Tanto el incremento del SRA sistémico como local provoca alteraciones fisiopatológicas como elevación de la presión arterial, vasoconstricción, remodelado adverso vascular y miocárdico y fibrosis renal. La Ang II posee efectos opuestos a la insulina en el metabolismo de la glucosa, y la estimulación del AT1R provoca vasoconstricción e hipopotasemia, lo cual incrementa la resistencia a la insulina; además, inhibe a los transportadores GLUT 4 en el músculo estriado esquelético. El efecto de la ECA degradando a la bradiquinina también puede provocar estos efectos. Por otro lado, la Ang II puede incrementar la lipogénesis y el contenido de triglicéridos en los adipocitos por estimulación de la sintasa de ácidos grasos y la deshidrogenasa de glicerol 3 fosfato. Finalmente, el SRA modula la inflamación mediante los efectos proinflamatorios de la Ang II y su receptor AT1R, los cuales estimulan al NFkB, la IL-6 y la MCP-1.

Modulación del SRA en las enfermedades cardiometabólicas

Bloqueantes del receptor AT1

Desde el punto de vista clínico, existe una gran cantidad de información acerca del beneficio tanto de los inhibidores de la ECA (IECA) como de los antagonistas del ATR(ARA) en pacientes con insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial o diabetes, o en sujetos de alto riesgo cardiovascular. Incluso se observó con algunos de estos fármacos un efecto más beneficioso en los individuos diabéticos y hasta una reducción en la incidencia de diabetes. Concretamente, en pacientes diabéticos se realizaron ensayos clínicos con IECA o ARA, los cuales pusieron de manifiesto una disminución de la albuminuria, la proteinuria y otros criterios de valoración sustitutos. A pesar de ello, la elevada prevalencia de alteraciones cardiometabólicas en la población plantea la necesidad de una mayor reducción del riesgo cardiovascular. Una de las estrategias de abordaje fue evaluar el efecto metabólico de ciertos ARA, demostrando que losartán y telmisartán, en dosis elevadas, provocan un efecto activador de los PPAR-gamma (agonistas parciales) que incrementa la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, otros ARA que no poseen actividad PPAR-gamma también presentan efectos beneficiosos en los sujetos diabéticos, por lo que se encuentra en revisión cuál es el impacto clínico real del agonismo parcial PPAR-gamma. Otro mecanismo propuesto es la activación de vías protectoras, por ejemplo, con la estimulación en paralelo de la vía de señalización intracelular protectora del SRA, mediante la estimulación del receptor AT2R.

Agonistas del receptor AT2

Existe en la actualidad una gran cantidad de información que asocia a la estimulación del AT2R con un efecto cardioprotector. Dicho receptor se encuentra distribuido en diversas partes del organismo, entre ellas en las células beta pancreáticas. Un agonista de dicho receptor, llamado «compuesto 21» demostró efectos vasculares y antiinflamatorios en modelos animales de infarto, hipertensión arterial y accidente cerebrovascular. A nivel intracelular se produce activación del NO y de la vía del GMP cíclico, con inhibición de las quinasas MAPK o inhibición directa del ATR mediante heterodimerización entre los dos receptores. Los efectos antiinflamatorios se deberían a la reducción del NFkB y a un incremento en la producción de IL-10, con atenuación del efecto de la IL-6 y el TNF-alfa. Se estima también que la función del receptor podría estar modulada por diversas proteínas asociadas con éstos, como ATRAP, ARAP1 y ATIP. Se demostró en modelos con animales un efecto beneficioso del perfil metabólico con la administración del compuesto 21, con el incremento de la sensibilidad a la insulina y los niveles de adiponectina, y la disminución del TNF-alfa. En los estudios que compararon los efectos de la estimulación del AT2R con el compuesto 21, los efectos metabólicos fueron más relevantes al compararlos con el bloqueo de AT1R con losartán o valsartán. Se pusieron de manifiesto efectos beneficiosos en ratones con diabetes, insuficiencia renal y obesidad.

Modulación combinada del receptor de angiotensina

La idea de modular en forma dual el SRA no es novedosa, y algunos estudios habían demostrado efectos positivos en criterios de valoración sustitutos, como la proteinuria, pero en los grandes ensayos clínicos se comprobó un potencial daño con la administración conjunta de IECA y ARA, o de aliskirén (inhibidor de renina) con IECA o con ARA, y es un punto esencial la hipotensión excesiva. Sin embargo, se han investigado los efectos de la modulación dual de los receptores de angiotensina (bloqueo AT1R con estimulación AT2R) sólo en un estudio pequeño en animales, en el que el agregado de un agonista AT2R no provocó mayor descenso de la presión arterial y sí efectos metabólicos positivos. Otro efecto beneficioso del modulador dual, el compuesto 21, fue la mejora en la rigidez arterial.

Conclusiones

La modulación combinada del receptor de angiotensina mediante el bloqueo AT1 y la estimulación AT2 es un novedoso concepto terapéutico, que podría ser útil en pacientes que no requieran mayor tratamiento de la hipertensión arterial. Tanto los pacientes con esta complicación como aquellos con inflamación crónica se podrían beneficiar con este tratamiento dual, pero existe poca información en dicho sentido, por lo que se sugiere realizar más estudios en esta área.

 

Especialidad: Bibliografía - Cardiología