Nuevos Anticoagulantes Orales en el Tromboembolismo Venoso

• TITULO : Nuevos Anticoagulantes Orales en el Tromboembolismo Venoso
• AUTOR : Dobesh P, Fanikos J
• TITULO ORIGINAL : New Oral Anticoagulants for the Treatment of Venous Thromboembolism: Understanding Differences and Similarities
• CITA : Drugs 74(17): 2015-2032, Nov 2014
• MICRO : Los cuatro nuevos anticoagulantes orales demostraron resultados similares en el tratamiento del tromboembolismo venoso. Se revisan los aspectos puntuales de los ensayos clínicos.

Introducción

El tromboembolismo venoso (TEV) comprende la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP), y representa, en la actualidad, un problema de salud relevante a nivel global, con una elevada tasa de mortalidad y morbilidad, así como un alto costo para los sistemas de salud. La incidencia del TEV es de 0.1% anual del total de la población de EE.UU., y la tasa de recurrencias es también elevada (11% al año hasta 40% a 10 años), para la cual se describen factores de riesgo. Aproximadamente uno de cada cuatro individuos con EP presentará muerte súbita como primera manifestación. Por otro lado, el costo del tratamiento del TEV es de 10 000 dólares en EE.UU., principalmente por el costo de las hospitalizaciones. Además, las rehospitalizaciones son aun más caras. El tratamiento actual incluye el uso de anticoagulantes parenterales, como la heparina no fraccionada (HNF), las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), el fondaparinux y los anticoagulantes orales inhibidores de la vitamina K (AVK). No obstante, todos ellos presentan varias limitaciones farmacodinámicas y farmacocinéticas e interacciones relevantes, así como la necesidad de monitorización de los niveles y potenciales efectos adversos. Es por ello que se desarrollaron nuevos anticoagulantes orales (NACO) que inhiben directamente a la trombina (dabigatrán) o al factor Xa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán). El objetivo de este estudio fue realizar una revisión acerca de la eficacia de los NACO en el TEV y las diferencias entre ellos.

Nuevos anticoagulantes orales

Los NACO fueron evaluados en los estudios Efficacy and Safety of Dabigatran Compared to Warfarin for 6 Month Treatment of Acute Symptomatic Venous Thromboembolism (RE-COVER; dabigatrán), Oral Direct Factor Xa Inhibitor Rivaroxaban in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis or Pulmonary Embolism (EINSTEIN; rivaroxabán), Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy (AMPLIFY; apixabán) y Hokusai (edoxabán). El último aún no se encuentra aprobado por la Food and Drug Administration.

Diseño de los ensayos clínicos

El estudio EINSTEIN fue abierto, mientras que los otros fueron de mejor calidad (estudios a doble ciego, que incluyeron los valores de la razón internacional normalizada [RIN]). Todos los estudios trataron de reflejar la práctica cotidiana y permitían el uso inicial de heparinas parenterales (dabigatrán y edoxabán solicitaban al menos 5 días de tratamiento parenteral, mientras que los otros iniciaban directamente el NACO, aunque con rivaroxabán se utilizó heparina en los primeros días en la mayor parte de los pacientes). Las investigaciones que iniciaban directamente con el NACO utilizaron una dosis mayor durante los primeros días. El ensayo clínico de edoxabán planteó ajustes de dosis en casos de insuficiencia renal, bajo peso o uso concomitante de inhibidores de la glucoproteína P. Una importante diferencia entre los estudios fue el tiempo de duración de la anticoagulación: con dabigatrán y apixabán se utilizaban por 6 meses, mientras que para rivaroxabán y edoxabán el tratamiento variaba de 3 a 12 meses de acuerdo con el criterio del investigador.

Criterios de inclusión y exclusión

Todos los protocolos tuvieron criterios de inclusión y exclusión similares, mientras que el estudio EINSTEIN se dividió en dos, uno con pacientes exclusivamente con TVP sin EP y otro de pacientes con EP, con TVP o sin él. Para el diagnóstico de TVP utilizaron la ultrasonografía (US) y, en algunos casos, la venografía (considerado el patrón de oro). Todos los ensayos clínicos contaron con un comité de adjudicación de eventos que desconocían la asignación de los tratamientos. El estudio RE-COVER solicitaba autopsias para determinar los mecanismos de muerte, mientras que en los otros ensayos se podía adjudicar por la información de la historia clínica. En todos los ensayos clínicos la expectativa de vida corta y el embarazo fueron criterios de exclusión, mientras que el cáncer no fue criterio de exclusión en los estudios RE-COVER y EINSTEIN. El punto de corte de disfunción renal fue una tasa de depuración de creatinina menor que 30 ml/min para todos los NACO, salvo para apixabán, que permitió la inclusión de pacientes con depuración de creatinina de hasta 25 ml/min o creatinina sérica de hasta 2.5 mg/dl. Otros criterios de exclusión fueron el alto riesgo de sangrados (RE-COVER y AMPLIFY). El estudio EINSTEIN permitía el uso de doble terapia antiagregante en forma concomitante.

Definición de los sangrados

Todos los estudios usaron criterios similares para definir los sangrados graves, basados principalmente en los criterios de la International Society of Thrombosis and Hemostasis (ISTH). También fue similar la definición de los sangrados clínicamente relevantes pero no graves (que requirieron atención médica o transfusión de una unidad de glóbulos rojos).

Evaluación del criterio de no inferioridad

Los estudios de los 4 NACO optaron por evaluar la no inferioridad con respecto al tratamiento convencional, y si bien todos resultaron «no inferiores», las definiciones fueron diferentes: los márgenes de no inferioridad de los estudios de dabigatrán y rivaroxabán y sus respectivos intervalos de confianza fueron muy amplios, lo que llevó a los médicos a cuestionar la utilidad y la real eficacia de estos fármacos. Por otro lado, para apixabán y edoxabán se seleccionaron valores más estrictos para demostrar la no inferioridad.

Resultados de los ensayos clínicos de no inferioridad

Dabigatrán

Los estudios RE-COVER I y II utilizaron dabigatrán 150 mg dos veces al día y como grupo de comparación warfarina, con un objetivo de RIN entre 2 y 3; en promedio habían recibido 9 días de heparinas. El fármaco demostró ser no inferior en la reducción de eventos y de sangrados graves y, además, demostró una reducción significativa de los sangrados clínicamente relevantes no graves. Se describió con dabigatrán una mayor tasa de dispepsia (2.9% en comparación con 0.6%, p < 0.001).

Rivaroxabán

En el estudio EINSTEIN-DVT se demostró no inferioridad en el criterio de valoración primario (reducción de eventos) y en los sangrados, con respecto al tratamiento habitual, con la utilización de dosis iniciales de 15 mg dos veces al día y luego 20 mg al día o enoxaparina. Por otro lado, el EINSTEIN-PE evaluó pacientes con embolia pulmonar, con diseño similar, y también demostró la no inferioridad del rivaroxabán en cuanto a recurrencia de eventos embólicos; sin embrago, también se asoció con una reducción significativa del 50% en los sangrados graves. Se realizó un análisis combinado de los dos ensayos clínicos que demostró resultados similares. Se destaca que a pesar de la intención de iniciar rápidamente el NACO, en promedio los pacientes en ambos estudios recibieron 8 días de heparinas. Por otro lado, alrededor del 5% de los pacientes aleatorizados tenía cáncer.

Apixabán

El estudio AMPLIFY incluyó más de 5000 pacientes y usó dosis de 10 mg dos veces al día la primera semana, que luego se reducía a la mitad. Se demostró la no inferioridad del fármaco al compararlo con el tratamiento estándar, tanto para TVP como para EP. Además, redujo significativamente el sangrado grave en un 70%, con 1.7 puntos de incremento del beneficio clínico neto.

Edoxabán

Demostró ser no inferior a la warfarina en cuanto a recurrencia de eventos o a sangrados graves y superior en relación con los sangrados no graves.

Resultados de los ensayos clínicos de prevención secundaria

Globalmente, los estudios de extensión incluyeron menos pacientes, el promedio de edad fue 65 años y más del 80% era de sexo masculino, con una baja tasa de TEV.

Se realizaron dos estudios de seguimiento a largo plazo con dabigatrán; en el Secondary Prevention of Venous ThromboEmbolism (RE-MEDY), los médicos consideraban que los pacientes luego del tratamiento inicial debían seguir anticoagulados, por lo que se aleatorizaba a dabigatrán (150 mg dos veces al día) o warfarina. El 40% de los individuos provenían del estudio RE-COVER I o II. Por otro lado, en el Twice-daily Oral Direct Thrombin Inhibitor Dabigatran Etexilate in the Long Term Prevention of Recurrent Symptomatic Venous ThromboEmbolism (RE-SONATE) se realizó anticoagulación por un año luego del tratamiento indicado habitual (solamente el 2% de los pacientes había sido aleatorizados en el estudio RE-COVER inicialmente). El estudio RE-MEDY demostró la no inferioridad y la reducción en los sangrados, pero con un incremento significativo en la tasa de síndromes coronarios agudos (SCA) (0.9% y 0.2% con warfarina, p = 0.02). Se destaca que el estudio RE-SONATE sí comprobó la superioridad (92% de reducción del riesgo relativo de eventos), pero en comparación con placebo, y no contra un tratamiento activo como la warfarina. En dicho estudio no hubo más sangrados graves que con el placebo ni mayor cantidad de SCA.

Con respecto al rivaroxabán, el estudio EINSTEIN-Extension aleatorizó a pacientes que habían finalizado el tratamiento antitrombótico de un TEV a recibir, por 6 a 12 meses, 20 mg del fármaco o placebo. Más de la mitad de los pacientes evaluados habían participado de los ensayos clínicos anteriores. Se demostró una reducción del 82% de los eventos, con similar tasa de sangrado grave pero más sangrados no graves.

El estudio AMPLIFY-Extended Treatment incluyó más de 2000 pacientes que fueron asignados aleatoriamente a placebo, a apixabán 2.5 mg dos veces al día o 5 mg dos veces al día. Con ambas dosis del fármaco se logró un 80% de reducción de recurrencia de TEV, pero las dosis bajas tuvieron menos sangrados.

Poblaciones especiales

Más de 1000 pacientes con cáncer fueron incluidos en estos estudios, y si bien los NACO redujeron numéricamente las recurrencias de TEV en esos enfermos, las normativas actuales no recomendaban su uso al finalizar esta revisión.

En individuos añosos, con insuficiencia renal y con bajo peso, los ensayos clínicos EINSTEIN y Hokusai demostraron resultados alentadores. Concretamente, en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración decreatinina entre 30 y 50 ml/min), los NACO disminuyeron la tasa de TEV, y si bien representaban un porcentaje reducido de la población de la investigación original, los autores destacan que con los tratamientos anticoagulantes previos y ampliamente aceptados no se realizaron estudios en una población numéricamente tan amplia como con los NACO.

Discusión

Se destaca que la información de los estudios de los cuatro NACO es muy similar, tanto en los criterios de inclusión y de exclusión, como en los resultados y las tasas de eventos y de sangrados. Además, hasta la realización de los estudios de extensión aparecieron ensayos clínicos que utilizaron aspirina en dosis bajas (100 mg/día), lo que demostró una reducción del 40% en los eventos (con apixabán, dabigatrán y rivaroxabán la reducción fue del 80%), por lo que dicha estrategia podría ser útil para pacientes con alto riesgo de sangrados que no toleran los NACO ni la aspirina, según los autores.

Conclusiones

Los NACO son una alternativa atractiva para el abordaje del TEV, son igualmente eficaces que los tratamientos convencionales pero presentan menos efectos adversos y una forma de administración más simple.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología