Papel de la Trimetazidina en el Tratamiento de las Enfermedades Cardiovasculares

• TITULO :  Papel de la Trimetazidina en el Tratamiento de las Enfermedades Cardiovasculares
• AUTOR : Chrusciel P, Rysz J, Banach M
• TITULO ORIGINAL : Defining the Role of Trimetazidine in the Treatment of Cardiovascular Disorders: Some Insights on Its Role in Heart Failure and Peripheral Artery Disease
• CITA :  Drugs 74(9): 971-980, Jun 2014
• MICRO : El uso de la trimetazidina en el tratamiento de distintas enfermedades cardiovasculares ha sido motivo de controversia en los últimos años. El fármaco ha demostrado tener un efecto positivo en la enfermedad coronaria estable, pero su papel en la insuficiencia cardíaca crónica y en la enfermedad arterial periférica aún no se ha esclarecido.

Introducción

La trimetazidina es un agente citoprotector que puede normalizar las alteraciones metabólicas en situaciones de isquemia de bajo flujo. Su eficacia cardiovascular, sobre todo en los pacientes con cardiopatía isquémica estable, ha sido fuente de controversia en los últimos años y hasta se ha llegado a proponer que sus efectos adversos superarían ampliamente sus beneficios.

El fármaco actúa mediante distintos mecanismos de acción, aún no bien definidos. El mecanismo más conocido consiste en su capacidad para inhibir la beta-oxidación de los ácidos grasos libres (AGL). La oxidación de los AGL brinda mayor cantidad de energía, pero se asocia con un incremento del consumo de oxígeno. Al descender el nivel de oxígeno, disminuye el metabolismo de la glucosa, lo que puede llevar a la acumulación de ácido láctico y, en casos extremos, a la acidosis metabólica. La trimetazidina, al inhibir la beta-oxidación de los AGL, produce un aumento de la tasa metabólica de la glucosa. Este y otros efectos generan una disminución de la acumulación de sodio citoplasmático de los cardiomiocitos, así como una reducción de la formación de especies reactivas del oxígeno y de la infiltración de neutrófilos, lo que da como resultado la estabilización de la membrana celular.

Otro mecanismo de acción de la trimetazidina que podría ser importante para la enfermedad cardiovascular es la inhibición directa que ejerce sobre la fibrosis cardíaca. La hipertrofia cardíaca compensatoria lleva a la fibrosis y a la insuficiencia cardíaca. Este mecanismo parece depender del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF, por su sigla en inglés). La trimetazidina reduciría la acumulación de colágeno y la expresión de este factor en los fibroblastos cardíacos.

Un tercer mecanismo de acción de la trimetazidina, especialmente importante en la isquemia miocárdica aguda, es su contribución a formar una mayor resistencia mecánica del sarcolema. Durante la reperfusión posterior a un episodio isquémico agudo, el sarcolema es sometido a estrés debido al edema tisular. El incremento de la resistencia del sarcolema de las células sobrevivientes en la zona reperfundida reduce el área de necrosis vinculada al infarto, lo que protege a los cardiomiocitos de la apoptosis. La trimetazidina también restauraría la función mitocondrial, alterada durante la isquemia, y esto avalaría sus propiedades antiisquémicas.

En este trabajo se trató de reunir la información disponible acerca del papel de la trimetazidina en el tratamiento de distintos trastornos cardiovasculares.

Trimetazidina en la enfermedad coronaria estable

La trimetazidina parece ser una opción terapéutica válida en la enfermedad coronaria estable para utilizarla en combinación con antianginosos de primera línea, especialmente en los pacientes que no alcanzan un adecuado control de los síntomas con la terapia convencional. Los resultados de 2 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo avalaron su uso como terapia de adición a los betabloqueantes en pacientes sintomáticos con angina de pecho. Otros 2 estudios avalaron su eficacia como terapia de adición a los bloqueantes de los canales de calcio.

Según los resultados de los estudios mencionados, la adición de trimetazidina al metoprolol mejoró significativamente la capacidad para el ejercicio y la isquemia miocárdica inducida por el ejercicio. A su vez, su adición a la terapia con atenolol generó un incremento significativo en el tiempo transcurrido hasta que se produjo una depresión de 1 mm en el segmento ST en pruebas de ejercicio, en comparación con el placebo. Asimismo, en una cohorte de pacientes con angina estable crónica se observó una mejoría significativa en la duración total del ejercicio.

Los metanálisis sobre el tema indicaron que el uso de trimetazidina en los pacientes con angina de pecho mejoró significativamente la tolerancia al ejercicio y redujo el número de episodios semanales de angina, así como el consumo de nitratos de acción rápida. Los hallazgos avalan de manera contundente la indicación de la trimetazidina como un agente eficaz en el manejo de la angina estable.

Trimetazidina en la insuficiencia cardíaca crónica

Si bien se observó que el fármaco parece mejorar la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo, aún no se cuenta con suficientes ensayos clínicos en gran escala y de diseño adecuado para confirmar este concepto. Los trabajos indican la presencia de una mejoría clínica en los pacientes basada en parámetros como la tolerancia al ejercicio, la calidad de vida y la clase funcional de la New York Heart Association (NYHA).

Un estudio demostró que la terapia con 20 mg de trimetazidina 3 veces por día durante 6 meses en pacientes con clase funcional NYHA III/IV mejoró la fracción de eyección del ventrículo izquierdo un 9%, en comparación con un deterioro de dicha función del 16% en el grupo asignado al placebo. Otros estudios mostraron resultados similares. A su vez, se ha demostrado que reduce los niveles del péptido natriurético auricular, un conocido biomarcador de insuficiencia cardíaca. En términos generales, los hallazgos de los ensayos indican que el fármaco parece inhibir el curso natural de la insuficiencia cardíaca crónica, es decir, el deterioro gradual de la función cardíaca que suele observarse con la terapia convencional aislada.

La terapia con trimetazidina podría ser especialmente útil en los pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus concomitante. Los estudios en pacientes diabéticos con miocardiopatía isquémica señalaron que el fármaco, además de mejorar la función del ventrículo izquierdo, reduciría significativamente la glucemia en ayunas después de 6 a 12 meses de tratamiento, en comparación con el placebo, y también reduciría el grado de insulinorresistencia. No obstante, estos hallazgos no han sido confirmados por todos los ensayos realizados sobre el tema. Por lo tanto, aún se requieren más estudios para determinar el efecto de la trimetazidina sobre el metabolismo de los hidratos de carbono.

Se ha demostrado que la trimetazidina genera cambios electrocardiográficos en los pacientes con insuficiencia cardíaca que se asocian con una reducción en los factores de riesgo electrofisiológico para arritmias auriculares y ventriculares, incluida la muerte súbita cardíaca. El fármaco reduciría la dispersión y duración de la onda P, además de disminuir la duración del intervalo QT corregido, lo que se asocia con una reducción de la incidencia de arritmias auriculares y ventriculares.

Más allá de estos hallazgos positivos, hasta el momento ningún estudio ha podido determinar fehacientemente si la trimetazidina puede reducir la mortalidad total en los pacientes con insuficiencia cardíaca, es decir, prolongar la supervivencia. Un análisis post hoc y 2 metanálisis señalaron que su uso reduciría la tasa de eventos cardiovasculares y de hospitalizaciones, y estaría asociado con una reducción en la mortalidad total. Estos estudios cuentan con importantes limitaciones metodológicas que obligan a considerar sus resultados con precaución.

Por lo tanto, a pesar de los efectos beneficiosos de la trimetazidina en la insuficiencia cardíaca descritos en la literatura, los autores consideran que aún no es posible recomendar su uso en este grupo de pacientes, dado que se requieren más ensayos clínicos de diseño y duración adecuados a fin de comprobar estos hallazgos.

Trimetazidina en la enfermedad arterial periférica

Los beneficios de la trimetazidina sobre la enfermedad arterial periférica no han sido correctamente documentados y se basan en resultados de estudios individuales. Varios ensayos clínicos indicaron que el fármaco podría prolongar la distancia caminada en la claudicación intermitente. Asimismo, los estudios en modelos con animales concluyeron que tendría un efecto protector sobre las células de la retina durante la isquemia y que podría reducir la relación íntima-media en la arteria carótida con sólo 4 semanas de tratamiento, además de disminuir la incidencia de reestenosis de dicha arteria.

Dado que la información es bastante limitada, aún no se pueden sacar conclusiones certeras acerca del uso de la trimetazidina en la enfermedad arterial periférica, por lo que no se recomienda su uso en esta patología. No obstante, los hallazgos son prometedores y avalan la necesidad de seguir investigando sobre el tema.

Reacciones adversas de la trimetazidina

Se considera que la trimetazidina es bien tolerada. Los escasos efectos adversos (EA) consistieron principalmente en trastornos gastrointestinales, náuseas y vómitos. Asimismo, se describieron otros EA de muy baja frecuencia, como trombocitopenia, agranulocitosis y disfunción hepática.

Sin embargo, los recientes informes de EA requieren ser evaluados cuidadosamente a largo plazo. Se describió un EA grave relacionado con el síndrome de Parkinson y sus síntomas asociados. Según la información disponible, la terapia con trimetazidina podría empeorar una enfermedad de Parkinson diagnosticada previamente o generar trastornos de la marcha en algunos pacientes. Es importante destacar que los síntomas extrapiramidales en los pacientes tratados con trimetazidina tienen una prevalencia muy baja (0.36 por 100 000 personas/año) y son casi siempre reversibles al interrumpir el tratamiento.

En todo paciente que reciba trimetazidina, especialmente en adultos mayores, debería investigarse de manera sistemática la presencia de síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía). Las personas mayores de 75 años que la reciben por períodos prolongados tienen mayor riesgo de padecer esta complicación. Asimismo, la trimetazidina no debe utilizarse en los pacientes con insuficiencia renal grave (con una depuración de creatinina inferior a 30 ml/min).

Recomendaciones sobre el uso de la trimetazidina

En 2013, la Sociedad Europea de Cardiología tomó en consideración la posibilidad de utilizar la trimetazidina en el tratamiento de la enfermedad coronaria estable, con una recomendación de tipo IIb. Las recomendaciones actuales no consideran el uso de este fármaco en otras enfermedades cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca crónica, síndromes coronarios agudos o enfermedad arterial periférica.

Conclusión

La enfermedad coronaria estable es la situación en la que el efecto de la trimetazidina ha sido mejor documentado. Sus efectos sobre la insuficiencia cardíaca crónica aún requieren confirmación. Asimismo, no se cuenta con suficiente información acerca de su papel en otras enfermedades cardiovasculares o si puede reducir la mortalidad en los pacientes con este tipo de afecciones.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología