Una Revisión de los Beneficios de la Ivabradina en la Insuficiencia Cardíaca y en la Enfermedad Coronaria

• TITULO : Una Revisión de los Beneficios de la Ivabradina en la Insuficiencia Cardíaca y en la Enfermedad Coronaria
• AUTOR : Deedwania P
• TITULO ORIGINAL : Selective and Specific Inhibition of If With Ivabradine for the Treatment of Coronary Artery Disease or Heart Failure
• CITA : Drugs 73(14): 1569-1586, Sep 2013
• MICRO :  La reducción de la frecuencia cardíaca con ivabradina es una herramienta alternativa y eficaz para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria.

Introducción

La insuficiencia cardíaca (IC) y la enfermedad coronaria (EC) son dos de las principales causas de muerte e invalidez a nivel global, a pesar de los avances en su prevención y tratamiento. Uno de los determinantes de ambas patologías es la frecuencia cardíaca (FC), considerada en la actualidad un factor de riesgo modificable. El aumento de la FC se asociaría con el aumento en la demanda de oxígeno, el agotamiento de las reservas energéticas, la aterosclerosis acelerada y el mayor riesgo de ruptura de placas. Debido a todo lo anterior, se considera a la FC una diana terapéutica importante, y la ivabradina es la primera droga que específicamente reduce la FC, actuando selectivamente en la corriente If del nódulo sinusal.

El objetivo de este estudio fue realizar una revisión acerca de las propiedades farmacológicas de la ivabradina, así como su evidencia clínica para el tratamiento de la IC y la EC.

Mecanismo de acción

La FC depende de la velocidad de despolarización diastólica espontánea (DDE) del nodo sinusal. La despolarización lenta y espontánea llega hasta un potencial umbral que desencadena el potencial de acción. La DDE es influenciada por una corriente de sodio y potasio por los canales «f», que se activan ante la hiperpolarización, y su apertura está regulada por la disponibilidad intracelular de adenosín monofosfato cíclico (AMPc). La ivabradina inhibe selectivamente la corriente If actuando desde la cara citoplasmática del canal, preferentemente en estado abierto, por lo que presenta un efecto uso-dependiente que es mayor a frecuencias más altas. Se destaca que no posee efectos directos sobre el miocardio ni sobre los vasos, por lo que en la terapéutica permite (cuando se considera necesario) reducir la FC, con un mínimo riesgo de provocar bradicardias (1% a 4%); incluso se considera que con las dosis terapéuticas actuales la tasa de inhibición de la corriente If es sólo del 50%.

Propiedades farmacodinámicas

Efecto sobre la FC

En todos los ensayos clínicos se demostró una reducción entre 5 y 15 latidos por minuto (lpm). Un ensayo clínico comparó ivabradina en dosis terapéuticas con atenolol 100 mg, y demostró una reducción de la frecuencia cardíaca de 14 lpm con ivabradina y de 15 lpm con atenolol. En revisiones y metanálisis se comprobó que la reducción de la FC dependía de la FC basal.

Efecto antiisquémico

Se produce por la reducción del consumo miocárdico de oxígeno, debida a la prolongación del tiempo diastólico. Los betabloqueantes (BB), en cambio, presentan inotropismo negativo y prolongan el tiempo sistólico al compararlos con la ivabradina, tanto en reposo como en ejercicio. Además, los BB se asocian con una vasoconstricción coronaria (de grandes y pequeños vasos) en el ejercicio, mientras que con ivabradina se vasodilatan. Por otro lado se evaluó el atontamiento miocárdico en perros luego de una isquemia, y también resultó beneficiosa la ivabradina al compararla con el atenolol. En modelos con animales de infarto de miocardio, tanto el pretratamiento con ivabradina como la infusión luego de la oclusión coronaria se asociaron con una reducción del área infartada.

Efecto sobre la función y estructura ventricular

Se evidenció una preservación del gasto cardíaco y un incremento en el volumen sistólico, así como también una reducción del diámetro ventricular sistólico con una mayor fracción de acortamiento. Todos esos efectos se demostraron con el tratamiento con ivabradina antes o después de un infarto. Los beneficios sobre el remodelado ventricular se atribuyen a la reducción de la fibrosis y a la disminución del efecto del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), así como a efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos y a la marcada reducción de la hipertrofia.

Efectos vasculares

La disfunción endotelial se encuentra presente en la mayoría de las afecciones cardiovasculares; la ivabradina, en modelos experimentales, logró prevenir el deterioro en la vasodilatación dependiente del endotelio, en mayor medida que el metoprolol. Además, se demostró en ratones con dislipidemia una reducción en la aparición de placas ateroscleróticas en la aorta, así como una mayor complacencia aórtica.

Propiedades farmacocinéticas

La ivabradina presenta una rápida absorción oral, con pico plasmático a los 60 minutos de la ingesta y 40% de biodisponibilidad. Su cinética de eliminación es lineal a las dosis habituales. Si bien su vida media plasmática es de 2 horas, la vida media efectiva es de 11 horas y la depuración renal es de sólo el 20% (su cinética no se altera en valores de tasa de depuración de creatinina entre 15 y 60 ml/min). Si bien se metaboliza por el citocromo CYP3A4, a las dosis habituales no se evidenciaron interacciones con los fármacos cardiovasculares de uso concomitante.

Eficacia de la ivabradina en la EC

Efecto antianginoso y antiisquémico

Como monoterapia, logró prolongar el tiempo hasta la aparición de la depresión del segmento ST en las ergometrías de pacientes con angina crónica estable, así como una reducción en la cantidad de episodios anginosos y en el consumo de nitratos de acción rápida. Al compararlo con atenolol a dosis plenas, demostró su no inferioridad. Otra estrategia evaluada fue el agregado de ivabradina sobre el atenolol, y un ensayo clínico con 900 pacientes demostró mejorías en la duración del ejercicio (evaluado en ergometrías). Además, un estudio piloto comparó en pacientes que recibían bisoprolol 5 mg, agregar ivabradina a dosis plenas o duplicar las dosis de bisoprolol. Este estudio demostró una reducción de la frecuencia cardíaca similar, pero en los pacientes que recibían ivabradina se pudo comprobar un incremento en la capacidad de ejercicio. Los beneficios de la ivabradina se demostraron en distintas poblaciones, como en añosos, diabéticos y sujetos con comorbilidades.

Reducción de infartos

Un ensayo clínico a gran escala de pacientes con enfermedad coronaria estable no demostró beneficios en la reducción de infartos o muerte cardiovascular cuando se agregaba ivabradina al tratamiento. Sin embargo, los autores de dicho estudio describieron que la FC basal de los pacientes era baja en promedio, y que seleccionando los pacientes más taquicárdicos, sí se evidenciaban beneficios (reducción de infarto de 36%, p=0.016). En dicho estudio, además, se pudo comprobar una reducción en el volumen sistólico ventricular y un incremento significativo de la fracción de eyección. Asimismo, la calidad de vida también mejoró con ivabradina.

Eficacia de la ivabradina en la IC

Hace más de 5 años que se aprobó el uso de ivabradina para pacientes con IC con disfunción ventricular (fracción de eyección menor que 35%) que se encontraban bajo tratamiento médico máximo y presentaban frecuencia cardíaca superior a 70 lpm. Este fármaco demostró reducción significativa del riesgo de muerte cardiovascular u hospitalizaciones por IC en un 18% (p<0.001) y en cada una de dichas variables por separado, en el registro global y en todos los subgrupos, con efectos desde los 30 días y hasta el final del estudio. Un subanálisis ecocardiográfico de dicho ensayo clínico demostró que a 8 meses del inicio del tratamiento se reducían los volúmenes ventriculares y se incrementaba la fracción de eyección.

Efectos en la capacidad del ejercicio y en los síntomas

Se demostró en un estudio que ivabradina mejoró los metros recorridos en la prueba de la caminata de 6 minutos y el consumo de oxígeno comparada con carvedilol, sola y también en el tratamiento aditivo a dicho fármaco, con una mejoría concomitante en la clase funcional. Lo mismo ocurrió con la calidad de vida relacionada con la insuficiencia cardíaca (evaluada con el cuestionario de Kansas o con el de Minnesota).

El laboratorio patrocinante del fármaco realizó un análisis combinado de los grandes ensayos clínicos en EC e IC; en este análisis se demostró una reducción significativa en todos los criterios evaluados y siempre se evidenció el mayor beneficio en los casos de disfunción ventricular y FC basal elevada (>70 lpm).

Efectos adversos

Los más frecuentes fueron la bradicardia (sólo el 1% de los pacientes requirió suspensión definitiva del tratamiento) y los síntomas visuales, estos últimos debidos a la acción del fármaco sobre los canales iónicos Ih de la retina, similares a los If; el síntoma más frecuente fue la presencia de fosfenos. Los síntomas fueron leves y autolimitados.

Dosis

Se inicia con 2.5 mg dos veces al día y se titula hasta alcanzar frecuencia cardíaca de 60 lpm; la dosis máxima es 7.5 mg dos veces al día. No se requieren ajustes de dosis en distintos subgrupos de pacientes y se puede utilizar en casos de insuficiencia renal (con depuración de creatinina mayor que 15 ml/min) o en insuficiencia hepática moderada.

Conclusiones

Las propiedades farmacológicas y la eficacia clínica de la ivabradina la hacen una herramienta terapéutica importante en el tratamiento de la enfermedad coronaria y de la insuficiencia cardíaca. Se desarrolló un ensayo clínico con más de 19000 pacientes para evaluar el beneficio de ivabradina en la enfermedad coronaria estable sin disfunción ventricular.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología