Eficacia y Tolerabilidad del Tratamiento Combinado con Telmisartán y Amlodipina

• TITULO : Eficacia y Tolerabilidad del Tratamiento Combinado con Telmisartán y Amlodipina
• AUTOR : Zhu D, Gao P, Schumacher H
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Tolerability of Telmisartan Plus Amlodipine in Asian Patients Not Adequately Controlled on Either Monotherapy or on Low-Dose Combination Therapy
• CITA : International Journal of Hypertension (475480): 1-11, Feb 2014
• MICRO : En los pacientes asiáticos con presión arterial no controlada a pesar de la monoterapia con telmisartán o amlodipina, el tratamiento combinado con ambos agentes durante 8 semanas se asocia con reducciones más importantes de la presión arterial y con índices más altos de respuesta, en términos de las cifras deseadas de la presión arterial sistólica y diastólica.

Introducción

Según los resultados de los Asia Pacific Studies Collaboration, alrededor del 66% de los eventos cardiovasculares son atribuibles a hipertensión arterial. Diversos estudios revelaron que en la población asiática, las cifras elevadas de presión arterial se asocian con riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular, accidente cerebrovascular y enfermedad cardíaca. En el estudio del Evidence for Cardiovascular Prevention from Observational Cohorts in Japan Research Group (EPOCH-JAPAN), la prevalencia estimada de hipertensión arterial en la población de Japón fue del 20%; en otro estudio se observaron cifras similares en la población china (21.5%), con valores más altos aún entre los individuos de edad avanzada (59.4%).

Sin embargo, en esos países, los índices de control adecuado de la presión arterial son bajos. La reducción rápida y sostenida de la presión arterial es un objetivo primordial, en el contexto del tratamiento farmacológico antihipertensivo. Se estima que, al menos, el 75% de los pacientes con hipertensión arterial requiere el uso simultáneo de dos agentes antihipertensivos; en este escenario, las normativas vigentes recomiendan el uso de combinaciones de dosis fijas de dos fármacos en un único comprimido (CUC), ya que esta estrategia se asocia con mayor eficacia, simplifica el tratamiento y aumenta los índices de adhesión. La utilización de CUC permite un mejor control de la presión arterial y reduce, a largo plazo, el riesgo de eventos cardiovasculares. Además, esta modalidad terapéutica se asocia con beneficios en términos económicos.

La combinación de un inhibidor del sistema renina-angiotensina (SRA) y un antagonista de los canales de calcio (ACC) es una de las más utilizadas para el tratamiento de la hipertensión arterial y, especialmente, para los pacientes con riesgo cardiovascular alto o con enfermedad renal.

El telmisartán es el único bloqueante de los receptores de angiotensina (BRA) con eficacia similar a la del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) ramipril, en los enfermos con riesgo cardiovascular elevado. En comparación con otros BRA, el telmisartán se asocia con reducciones de la presión arterial por períodos más prolongados.

En el Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial (ONTARGET) y en el Telmisartan Randomized Assessment Study in ACE Intolerant Subjects with Cardiovascular Disease (TRANSCEND), en comparación con los sujetos no asiáticos, los pacientes originarios de Asia toleraron mejor el telmisartán, respecto del ramipril. En diversos países de Asia, la CUC de telmisartán y amlodipina (T/A), en dosis de 40 y 5 mg, respectivamente, (T40/A5), y de 80 y 5 mg, en el mismo orden (T80/A5), ha sido aprobada como terapia inicial, como terapia adyuvante o como forma de tratamiento para los enfermos que no responden de manara satisfactoria a cada uno de los fármacos por separado o a otros agentes antihipertensivos. En el presente estudio se evaluaron la eficacia y la seguridad de la CUC de T/A en pacientes asiáticos con hipertensión arterial no controlada a pesar de la monoterapia con cada uno de estos agentes o con T/A en dosis bajas.

Pacientes y Métodos

Fueron analizados, de manera conjunta, 5 estudios financiados por Boehringer Ingelheim, en los cuales se utilizó T/A en pacientes asiáticos con hipertensión arterial: dos estudios se realizaron en sujetos que no respondieron a la monoterapia con 5 mg diarios de amlodipina (A5, datos conjuntos para la amlodipina), dos trabajos incluyeron enfermos con respuesta inadecuada a la monoterapia con telmisartán en dosis de 40 u 80 mg (T40 y T80, respectivamente; datos conjuntos para el telmisartán), mientras que la última investigación abarcó individuos con control inadecuado de la presión arterial, en el contexto del tratamiento con T/A en dosis bajas (T40/A5).

En todos los estudios se evaluaron pacientes de ambos sexos, de 18 años o más o de 20 años o más. Se excluyeron los sujetos con antecedentes de angioedema en relación con la utilización previa de IECA o BRA. Las cinco investigaciones tuvieron un diseño de fase III, prospectivo, multicéntrico, aleatorizado, con control activo, de doble simulación, a doble ciego y de grupos paralelos. En todas ellas, los enfermos que no lograron cifras de presión arterial diastólica (PAD) < 90 mm Hg (o < 80 mm Hg en el grupo de no respuesta a T/A en dosis bajas) con el tratamiento indicado fueron asignados a T/A, durante 8 semanas.

La presión arterial (controlada con el paciente sentado y luego de 5 minutos de reposo) y la frecuencia cardíaca se valoraron a la mañana, alrededor de 24 horas después de la última dosis. En todos los estudios, el criterio principal de valoración fue la reducción de la PAD promedio, a las 24 horas de la última dosis, luego de 8 semanas de terapia a doble ciego. Los valores basales de referencia fueron los que se registraron al final del período abierto de preinclusión, inmediatamente antes de la primera dosis de terapia, durante la fase a doble ciego. Los cambios en la presión arterial sistólica (PAS), 24 horas después de la última dosis, los porcentajes de enfermos que lograron los valores deseados de presión arterial (< 140/90 mm Hg), de PAD (< 90 mm Hg) y de PAS (< 140 mm Hg) y los porcentajes de pacientes que respondieron, en términos de la reducción de la PAD (PAD < 90 mm Hg o disminuciones de 10 mm Hg o más) y de la PAS (PAS < 140 mm Hg o reducciones de 15 mm Hg o más o de 20 mm Hg o más, según el estudio) fueron criterios secundarios de valoración. Los análisis estadísticos se realizaron con modelos ANCOVA; los datos faltantes se abordaron con el método de arrastre de la última observación. El análisis de eficacia se realizó en los enfermos que recibieron, al menos una dosis de tratamiento en la fase a doble ciego y para quienes se dispuso de una valoración posterior a la basal, como mínimo (full analysis set). Se evaluó la incidencia de efectos adversos.

Resultados

Fueron analizados en total 1542 enfermos reclutados en los 5 estudios; las características demográficas y clínicas fueron similares en los tres grupos. La edad promedio de los enfermos fue de 52 a 57 años; más del 60% tenía menos de 60 años. En todos los grupos, la mayoría de de los pacientes fueron de sexo masculino. Todos los participantes eran de origen asiático; más del 84% no presentaba diabetes. La hipertensión arterial tenía una evolución de 6.6 a 8.6 años. Los valores promedio de PAS/PAD al momento de la asignación al tratamiento (valores basales) fueron > 140/95 mm Hg en los enfermos sin respuesta a las monoterapias y > 130/90 mm Hg en los sujetos que no respondieron a la terapia combinada con T/A en dosis bajas.

En los trabajos individuales, la diferencia ajustada promedio en la disminución de la PAD fue significativamente mayor en el grupo de T/A, en comparación con cada una de las monoterapias. La combinación de T80/A5 se asoció con disminuciones numéricamente más importantes de la presión arterial, respecto de la combinación con dosis bajas, entre los enfermos que no respondieron al tratamiento con T40/A5. Las ventajas del tratamiento combinado con T/A se observaron en todos los grupos de edad, en los tres grupos de análisis.

Los índices de respuesta (PAS/PAD < 140/90 mm Hg) en las semanas 4 y 8 fueron más altos con la terapia combinada, en comparación con el grupo de no respuesta a la amlodipina y de no respuesta al telmisartán. Asimismo, los índices fueron más elevados en los sujetos asignados al tratamiento con T80/A5, en comparación con los individuos que no respondieron de manera satisfactoria a la terapia combinada con T40/A5.

La terapia combinada con T40/A5 fue más eficaz que las respectivas monoterapias en términos de los criterios secundarios de valoración; el mismo patrón se observó al comparar los sujetos que recibieron T80/A5, en comparación con los enfermos sin respuesta en el contexto del uso de T40/A5.

El análisis de seguridad se realizó en 426 enfermos tratados con A5, 245 pacientes que recibieron T40 o T80 y 897 sujetos asignados a T/A. El porcentaje de enfermos con algún efecto adverso fue numéricamente inferior entre los pacientes tratados con telmisartán y en aquellos que recibieron T/A, en comparación con los sujetos asignados a amlodipina. La incidencia de efectos adversos graves fue similar entre los grupos de amlodipina y de T/A; entre los enfermos asignados a la monoterapia con telmisartán no se registraron efectos adversos graves. Globalmente, menos del 2% de la totalidad de los pacientes interrumpieron el protocolo por efectos adversos.

Los efectos adversos más frecuentes fueron la nasofaringitis, la gastroenteritis, los mareos, los edemas periféricos, la bronquitis y el dolor lumbar. La incidencia de edemas periféricos fue baja y similar entre los grupos de monoterapia con amlodipina (0.5%) y de T/A (0.7%); ningún enfermo tratado con telmisartán presentó este efecto adverso.

Discusión y Conclusiones

La hipertensión arterial es una enfermedad heterogénea, con diferentes fenotipos. Por lo tanto, la utilización de dos o más drogas con distintos mecanismos de acción suele ser más eficaz, en términos del control adecuado de las cifras de presión arterial y de la reducción del riesgo de eventos cardiovasculares a largo plazo. En un subestudio del Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-BLPA), la combinación de un inhibidor del SRA y un ACC fue una estrategia terapéutica eficaz en los enfermos del sur de Asia, con hipertensión arterial.

En los cinco estudios analizados en la presente oportunidad, la combinación de T/A resultó más eficaz que cada una de las monoterapias; asimismo, la utilización de T80/A5 fue más útil que la terapia con T40/A5, en todos los parámetros de valoración. En otros estudios realizados en sujetos asiáticos se observaron beneficios similares. El tratamiento combinado con T40/A5 ha sido particularmente útil en los pacientes de edad avanzada; en ellos también se comprobaron aumentos de los niveles séricos de adiponectina, de modo que la combinación de estos dos fármacos podría asociarse, también, con ventajas metabólicas. Los trabajos realizados en otras poblaciones sugirieron beneficios similares, en relación con el uso de T/A.

Globalmente, la combinación de T/A se toleró bien en los cinco estudios analizados; en ensayos previos, esta modalidad terapéutica se vinculó con una incidencia más baja de edemas periféricos, en comparación con la monoterapia con amlodipina. Ningún enfermo tratado sólo con telmisartán presentó este efecto adverso. Sin embargo, la incidencia de edemas periféricos podría ser diferente, según la etnia de los enfermos.

En los pacientes asiáticos con presión arterial no controlada a pesar de la monoterapia con telmisartán o amlodipina, el tratamiento combinado con T/A durante 8 semanas se asocia con reducciones más importantes de la presión arterial y con índices más altos de respuesta, en términos de las cifras deseadas de PAS y PAD. Asimismo, en los enfermos asiáticos que no responden satisfactoriamente a la terapia combinada con T40/A5, el uso durante 8 semanas de T80/A5 se asocia con índices de éxito más altos. El perfil de seguridad de la terapia con T/A es similar al de las respectivas monoterapias.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología