El Proceso de Descubrimiento de Nuevas Insulinas: La Insulina Glargina

• TITULO : El Proceso de Descubrimiento de Nuevas Insulinas: La Insulina Glargina
• AUTOR : Hilgenfeld R, Seipke G, Berchtold H, Owens D
• TITULO ORIGINAL : The Evolution of Insulin Glargine and Its Continuing Contribution to Diabetes Care
• CITA : Drugs 74(8): 911-927, Jun 2014
• MICRO : Desde el descubrimiento de la insulina, a principios del siglo XX, se han hecho avances continuos para obtener mejores insulinas, que permitan remedar la secreción pancreática fisiológica, para mejorar la calidad de vida a los pacientes.

Introducción 

Antes de 1920, los pacientes con diabetes insulinodependiente tenían muy mal pronóstico, y con frecuencia morían dentro de los dos años de realizado el diagnóstico. El único recurso terapéutico disponible era la dieta restrictiva, con una cantidad ínfima de carbohidratos, con el objetivo de controlar los niveles de glucemia. Sin embargo, esta medida se asociaba con infecciones, desnutrición y mala calidad de vida y sólo ofrecía una leve prolongación de la supervivencia. Las personas que mejoraban con este enfoque terapéutico eran los diabéticos no insulinodependientes, aunque ésta no se identificó como una entidad separada hasta alrededor de 1935.

Si bien la diabetes se ha conocido por milenios, ya que existen referencias desde el año 1500 a.C., recién en 1889 se descubrió la asociación entre la enfermedad y el páncreas y en 1901 se confirmó que la degeneración de los islotes de Langerhans producía diabetes. A partir de este momento, comenzaron los esfuerzos por aislar la sustancia que controlaba la glucemia, hasta que en 1921, Banting, Best, Macleod y Collip extrajeron insulina del páncreas de animales y demostraron que era la sustancia responsable del control glucémico en perros; posteriormente, la aislaron del páncreas bovino y comenzaron a administrarla a seres humanos en 1922. A partir de ese momento, se produjo demanda de producción en gran escala de insulina, y se fueron implementando sucesivas modificaciones en el proceso de extracción para aumentar su pureza y reducir sus efectos colaterales. En 1925 ya se producía insulina en 12 empresas farmacéuticas para hacer frente a la demanda a nivel mundial, con preparaciones derivadas de bovinos o porcinos. A partir de 1960 se obtuvo insulina humana, extraída de páncreas cadavérico; este producto sólo estaba disponible en pequeñas cantidades, y se destinaba a material de referencia para estudios bioquímicos y otros ensayos clínicos. Posteriormente, se intentaron diversas formas de producir insulina humana sintética, hasta que a finales de 1980 se obtuvo la insulina por tecnología de ADN recombinante, a partir de Escherichia coli o de hongos (Saccharomyces cerevisiae).

El objetivo de la administración de insulina es imitar su secreción endógena. Las primeras formulaciones tenían acción rápida, por lo que requerían numerosas inyecciones diarias; esta situación llevó a los investigadores a elaborar distintas formulaciones y vías de administración alternativas. En este sentido, se intentaron tanto la vía enteral como la inhalatoria, pero ambas fracasaron debido a la baja biodisponibilidad del agente. Por eso, la investigación se orientó a retrasar la absorción subcutánea, para disminuir el número de administraciones diarias, y así surgieron las insulinas de acción intermedia y de acción prolongada.

Los recursos evaluados para retrasar la acción de las insulinas incluyeron la adición de sustancias a su fórmula, como goma arábiga o aceites, así como asociarla a un vasoconstrictor, aunque estas estrategias no resultaron exitosas. Luego, se emplearon soluciones de insulina con cinc o altas concentraciones de proteínas básicas como la protamina. La insulina cinc protamina permitió una duración de acción de 24 horas, aunque implicaba un aumento del riesgo de hipoglucemia; como su inicio de acción también era lento, requería la asociación de una insulina de acción rápida. De este modo, la elaboración de la familia de insulinas lentas permitió la administración de una inyección diaria para el tratamiento de la diabetes.

Insulina Glargina

La acción de la insulina basal es controlar la producción hepática de glucosa y la lipólisis en ayunas, sin reducir el aporte de glucosa para el cerebro. Pero este objetivo muchas veces no se lograba con las antiguas insulinas, como la NPH y la ultralenta, que presentan una gran variación en relación con su absorción y picos plasmáticos, lo que implica dos inconvenientes: la necesidad de recibir más de una dosis diaria y el riesgo aumentado de asociarse con hipoglucemia nocturna e hiperglucemia en ayunas. Por este motivo se elaboraron los análogos de la insulina de larga duración, sintetizados mediante la modificación de la molécula de insulina para aumentar su solubilidad, como en la insulina glargina, o por adición de una cadena de ácidos grasos capaz de unirse a albúmina, con la que forma un depósito circulante que libera lentamente la insulina, como sucede en las insulinas detemir y degludec. Actualmente existe una tercera forma de lograr insulina de larga duración por medio de la pegilación, como la insulina peglispro, que se encuentra en fase de investigación clínica. La cinética de absorción de la molécula de insulina puede alterarse mediante cambios en la secuencia de aminoácidos que no afectan la interacción ni con el receptor de insulina ni con el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina. De este modo se intentaron crear diversos análogos con mayor duración de acción, pero varias de estas moléculas (NovoSol, insulina di-arginina ArgB31 ArgB32) presentaron problemas relacionados con la biodisponibilidad o la eficacia, debido al alto grado de cristalización en el tejido subcutáneo. Se observó que las moléculas de larga duración tenían un cambio en el punto isoeléctrico y, principalmente, en la interacción entre los hexámeros constituyentes de la molécula, que le otorgan mayor estabilidad; este aspecto se asocia con una disminución del contenido de agua de los cristales, que tiene relación directa con la duración de la actividad.

Experiencia clínica con insulina glargina

En comparación con la insulina NPH, la insulina glargina tiene una duración de acción más prolongada, que alcanza las 24 horas, y no presenta un pico plasmático marcado, lo que disminuye el riesgo de hipoglucemia.

Si bien se ha planteado que la insulina glargina podría tener mayor potencial cancerígeno que la insulina humana, debido a su mayor afinidad por el receptor de insulina y del factor de crecimiento similar a la insulina, no se han demostrado diferencias metabólicas ni mitogénicas entre los metabolitos M1 y M2 con la insulina humana.

El estudio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention)fue un estudio aleatorizado y controlado que incluyó 12 537 pacientes con diabetes tipo 2 incipiente tratados con insulina, con un seguimiento promedio de 6.2 años; no se observó aumento de incidencia de ningún tipo de cáncer en los sujetos tratados con glargina, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento convencional.

En la población con diabetes tipo 1, la insulina glargina permite un tratamiento más cómodo, no sólo por la posibilidad de una única inyección diaria, sino por la flexibilidad del esquema terapéutico, que puede adaptarse al estilo de vida del paciente. En los pacientes con diabetes tipo 2 permite comodidad y seguridad, ya que reduce el riesgo de hipoglucemia nocturna; el 50% de los sujetos tratados con glargina alcanzan la meta de hemoglobina glucosilada ≤7%. Este agente puede asociarse exitosamente con otros fármacos orales o parenterales para el tratamiento de la diabetes tipo 2, como la insulina prandial o los agonistas del receptor del péptido tipo 1 similar al glucagón, lo que permite la intensificación del tratamiento en aquellos casos en los que no se alcanza el objetivo glucémico a pesar de la insulinoterapia.

Los análogos de la insulina se asocian con mayores costos de tratamiento que la insulina NPH, aunque la rentabilidad debería establecerse sopesando sus beneficios en términos de control glucémico, disminución de la incidencia de hipoglucemia, adhesión al tratamiento y calidad de vida.

Conclusiones

Si bien el descubrimiento de la insulina cambió radicalmente la expectativa y calidad de vida de las personas con diabetes, las investigaciones posteriores se han enfocado en lograr terapias que puedan imitar de la manera más fiel posible la secreción endógena de insulina.

La elaboración de análogos de la insulina de larga duración representa un avance enorme en el tratamiento de la diabetes. En la actualidad, la insulina glargina se destaca por su eficacia y su seguridad, demostradas en numerosos estudios clínicos, y está recomendada como insulinoterapia basal. Además, presenta la ventaja de poder asociarse con otros agentes hipoglucemiantes, lo que permite realizar tratamientos personalizados. En los pacientes insulinodependientes, ha permitido reducir la cantidad de inyecciones diarias y la frecuencia de hipoglucemias nocturnas, lo que se traduce en una mejor adhesión y calidad de vida para los pacientes.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Endocrinología