Eficacia Anticonceptiva del Anillo Vaginal con Acetato de Ulipristal

• TITULO : Eficacia Anticonceptiva del Anillo Vaginal con Acetato de Ulipristal
• AUTOR : Brache V, Sitruk-Ware R, Mishell D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL :  Effects of a Novel Estrogen-Free, Progesterone Receptor Modulator Contraceptive Vaginal Ring on Inhibition of Ovulation, Bleeding Paterns and Endometrium in Normal Women
• CITA : Contraception 85(5): 480-488, May 2012
• MICRO : Los moduladores de los receptores de progesterona, por su capacidad para inhibir la ovulación sin supresión de la secreción endógena de estradiol y su buena tolerabilidad, representan un grupo de compuestos promisorio como anticonceptivos, sin estrógenos sintéticos.

Introducción 

Los antagonistas de la progesterona y los moduladores de los receptores de progesterona (MRP) representan una clase de ligandos de la progesterona que pueden cumplir una función anticonceptiva. Estos últimos demostraron inhibir la ovulación, la proliferación del endometrio y provocar amenorrea. En diversos estudios se evaluó la capacidad anticonceptiva del MRP acetato de ulipristal (AUP), un derivado de la 19-norprogesterona que se une específicamente a los receptores de progesterona y carece de actividad glucocorticoidea, mientras que tiene una leve actividad antiglucocorticoidea. Distintos ensayos en animales y seres humanos demostraron la eficacia del AUP como anticonceptivo de emergencia y como supresor de la ovulación y productor de amenorrea con la administración diaria. Los MRP administrados mediante un anillo vaginal anticonceptivo (AVA) permiten la elaboración de un anticonceptivo sin estrógenos, que no requiere la ingesta diaria por vía oral y que, posiblemente, tenga menos efectos adversos que los que contienen estrógenos. Los AVA brindan diversas ventajas con respecto a los anticonceptivos orales como su absorción rápida por los tejidos vaginales y el pasaje a la circulación sistémica luego de su inserción en la vagina. La administración vaginal de la droga permite mantener niveles relativamente constantes en sangre, con un aumento en la biodisponibilidad, en comparación con otras vías de administración. Además, con los AVA podría favorecerse la adhesión terapéutica, ya que no se requiere un suministro diario ni tampoco un profesional para su inserción o remoción. El objetivo de este estudio fue determinar si la administración continua de AUP en dosis de 600 a 800 µg en un AVA permite la inhibición de la ovulación e induce amenorrea en un 80% a 90% de los casos. Además, se evaluaron sus efectos sobre el endometrio.

Materiales y Métodos

El diseño del estudio fue prospectivo, de tipo abierto, controlado y multicéntrico, y se llevó a cabo en el Instituto Chileno de Medicina Reproductiva de Santiago, Chile, en la University of Southern California (USC) de Los Ángeles, EE.UU., y en PROFAMILIA de Santo Domingo, República Dominicana. Participaron 39 mujeres, 13 de cada centro, de entre 21 y 40 años de edad, con ciclos menstruales regulares de entre 25 y 35 días y un índice de masa corporal (IMC) inferior a 31 kg/m². Las mujeres no se encontraban amamantando ni tenían contraindicaciones para el uso de anticonceptivos. El AVA utilizado consistió en una matriz compuesta por AUP micronizado mezclado en una matriz de silicona; esta capa externa de silicona sirve como barrera limitante que produce una tasa de liberación de orden cero de AUP. Este AVA flexible tiene 59 mm de diámetro, con una sección transversal de 8.4 mm y una tasa esperada de liberación de 600 a 800 µg/día de AUP. En la investigación se realizó un control inicial del ciclo para confirmar la presencia de ciclos ovulatorios, seguido por 12 semanas de uso continuo del AVA y un ciclo de seguimiento para evaluar el retorno de la ovulación. Para el análisis del estudio, cada período de 4 semanas de uso se consideró un ciclo de tratamiento, mientras que para un tratamiento de 12 semanas se consideraron 3 ciclos.

La función ovárica durante el uso del AVA se evaluó 2 veces por semana mediante la determinación de los niveles séricos de estradiol y progesterona y por ecografías transvaginales en 5 períodos (antes del comienzo del uso de AVA, en el ciclo de tratamiento 1 entre las semanas 1 a 4, en el ciclo de tratamiento 2 entre las semanas 5 y 8, en el ciclo de tratamiento 3 entre las semanas 9 y 12 y luego del tratamiento). Las concentraciones séricas de AUP se determinaron una vez por semana durante el tratamiento de 12 semanas. Se obtuvieron biopsias endometriales en la fase lútea antes del tratamiento (7 a 9 días de la ovulación) y al final de las 12 semanas, y se realizó la evaluación inmunohistoquímica de los marcadores de proliferación ki-67 y proteína histona 3 fosforilada (PH3). Para evaluar la seguridad se obtuvieron muestras de sangre para determinaciones bioquímicas, de hemograma, amilasa, prolactina, tiempo de protrombina y cortisol, así como análisis de orina. Las participantes completaron diarios al comienzo de cada ciclo para determinar los patrones de sangrado y los efectos adversos.

Se utilizaron pruebas paramétricas y no paramétricas de 2 colas y la significación estadística se estableció en un valor de p de 0.05 o menos.

Resultados

Completaron el estudio 37 mujeres. La edad promedio de las participantes fue de 35.3 ± 4.4 años y el número de partos promedio, de 3.1 ± 1.2; el peso promedio fue de 62.4 ± 10.2 kg y de IMC, de 25.4 ± 3.1 kg/m². Las mujeres chilenas tuvieron mayor edad, mientras que el peso y el IMC fueron inferiores en las provenientes de República Dominicana y superiores en las originarias de Los Ángeles.

Se observó actividad lútea en la mitad de 111 ciclos de tratamiento; la mayor frecuencia se constató en las mujeres de República Dominicana y la menor, en las provenientes de Los Angeles. El 32% de los 78 períodos de tratamiento se clasificaron como ovulatorios, mientras que se observó un folículo luteinizado no roto en el 13%, folículos persistentes en el 31% y ausencia de desarrollo folicular en el 9%. Durante el estudio, en todas las mujeres se produjo desarrollo folicular, ya que los pocos ciclos sin desarrollo folicular fueron temporarios y no se mantuvieron por 2 períodos de tratamiento consecutivos. Los niveles de estradiol fluctuaron dentro del rango normal, excepto por concentraciones inferiores en la categoría de ausencia de desarrollo folicular.

La media de los niveles de AUP se mantuvo constante en todos los ciclos, en aproximadamente 5.1 ng/ml a lo largo del estudio. Las concentraciones de AUP fueron significativamente menores en los ciclos con actividad lútea. Se observó una correlación entre los niveles séricos de AUP y la actividad ovárica; dichos niveles fueron mayores en los ciclos con el mayor grado de inhibición de la actividad ovárica (7.6 ± 1.3 ng/ml) y menores en los ciclos ovulatorios (4.7 ± 0.9 ng/ml).

Las biopsias pretratamiento (n = 34) mostraron el aspecto normal de la fase secretoria del ciclo menstrual. Se obtuvieron biopsias en 37 mujeres luego de las 12 semanas de tratamiento con AUP. No se observó hiperplasia endometrial ni atipia citológica. En 14 mujeres las biopsias se clasificaron como inactivas, en 17 fueron proliferativas y en 6, secretorias. No obstante, se observaron cambios glandulares benignos en el 41% de las muestras con endometrio inactivo o débilmente proliferativo, porcentaje que fue significativamente superior en los ciclos sin actividad lútea en los últimos 60 días (59%), en comparación con aquellos con actividad lútea en el 25%.

La tinción inmunohistoquímica con el marcador de proliferación Ki-67 mostró un incremento significativo en el epitelio glandular postratamiento, pero no en el estroma, mientras que el marcador mitótico PH3 mostró un aumento significativo en la actividad en las glándulas y el epitelio de superficie postratamiento, pero no en el estroma.

El número promedio de sangrados durante las 12 semanas de terapia fue de 1.19 y de goteo intermenstrual de 1.41. La media del número de días con sangrado y goteo intermenstrual durante las 12 semanas de tratamiento fue de 4.16 y 7.51, respectivamente, que corresponden del 33% al 50% de lo esperable en un período de 12 semanas en mujeres con menstruaciones normales.

Los efectos adversos más frecuentes fueron las cefaleas (60%), los síntomas tipo resfriado común (32%) y la leucorrea (19%), que se consideraron leves a moderados. Ningún efecto adverso se consideró relacionado con la medicación en estudio. No se registraron cambios significativos en la presión arterial o en los parámetros bioquímicos o hematológicos.

Discusión y Conclusiones

Comentan los autores que los resultados de su estudio demostraron una correlación entre los niveles séricos de AUP y el grado de inhibición de la ovulación, con concentraciones superiores en los ciclos sin desarrollo folicular (de 7 ng/ml o más) e inferiores en los ovulatorios. Con las dosis orales, la supresión de la ovulación en el 80% de las mujeres se observó con niveles de AUP superiores a 10 ng/ml. En los estudios con animales se documentó una relación dosis-respuesta entre los niveles de AUP y la supresión de la ovulación.

El mecanismo por el cual el AUP evitó la ruptura folicular puede ser un efecto directo sobre el ovario, como se demostró en roedores, o el bloqueo del pico de hormona luteinizante.

Los cambios endometriales son concordantes con los descritos con otros MRP, tales como ausencia de hiperplasia o atipia citológica en las biopsias endometriales. La expresión de los marcadores de proliferación Ki-67 y PH3 aumentó significativamente en el epitelio glandular luego del tratamiento.

En el presente estudio, la dosis mínima eficaz no se estableció y las mujeres con niveles séricos entre 6 y 7 ng/ml presentaron supresión de la ovulación. Se requieren más estudios para evaluar dosis más altas de AUP para lograr la inhibición de la ovulación en un porcentaje mayor de mujeres, así como exámenes endometriales a largo plazo.

En conclusión, los MRP por su capacidad para inhibir la ovulación sin supresión de la secreción endógena de estradiol y su buena tolerabilidad, representan un grupo de compuestos promisorio como anticonceptivos sin estrógenos sintéticos.

Especialidad: Bibliografía - Ginecología