Eficacia del Denosumab para el Tratamiento de la Osteólisis Periprotésica

• TITULO : Eficacia del Denosumab para el Tratamiento de la Osteólisis Periprotésica
• AUTOR :  Sköldenberg O, Rysinska A, Muren O y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Denosumab for Treating Periprosthetic Osteolysis; Study Protocol for a Randomized, Double-Blind, Placebo- Controlled Trial
• CITA : BMC Musculoskeletal Disorders 17(174): 1-10, Abr 2016
• MICRO : Se resumen las características de un estudio aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, destinado a evaluar los efectos del tratamiento con denosumab en la progresión de las lesiones osteolíticas periprotésicas, en pacientes sometidos a artroplastia total de cadera por artrosis o displasia congénita de cadera, al menos 7 años antes del reclutamiento.

Introducción

La artroplastia total de cadera (ATC) es un procedimiento terapéutico sumamente rentable, en términos de costo y eficacia, y se asocia con mejoras importantes de la calidad de vida. Sin embargo, aunque la ATC habitualmente se acompaña de una evolución muy favorable, se estima que más de 100 000 pacientes por año deben ser sometidos a cirugías de revisión, altamente riesgosas y costosas, como consecuencia del aflojamiento aséptico de la prótesis, secundario a osteólisis. Esta respuesta inflamatoria mediada por células en la articulación artificial es el principal factor asociado con la reducción de la longevidad de la ATC. El riesgo es más alto en los hombres jóvenes, en quienes la necesidad de cirugía de revisión a los diez años es cercana al 30%. Los índices de cirugías de revisión, a pesar de las mejoras en las técnicas quirúrgicas y en el diseño de las prótesis, no se han modificado, de manera importante, en los últimos años; la incidencia actual es del 10%, en Suecia, y del 17%, en los Estados Unidos.

Las lesiones osteolíticas, alrededor de las prótesis ortopédicas, presentes en el 10% al 70% de las ATC, son difíciles de detectar. Por lo general son asintomáticas, pero se diagnostican con razonable sensibilidad y especificidad mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM). Las lesiones osteolíticas habitualmente se producen más de cinco años después de la intervención; cuando son amplias se asocian con el aflojamiento de la prótesis. La magnitud de la cirugía de revisión se relaciona con el tamaño de las lesiones osteolíticas. Sin embargo, hasta la fecha se dispone de muy poca información acerca de la aparición y progresión de las lesiones osteolíticas en pacientes sometidos a ATC; sólo unos pocos estudios evaluaron dichas lesiones a largo plazo, mediante TC o RM.

El ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (receptor activator of nuclear factor kB [RANK]) y su ligando, el RANKL, son reguladores importantes de la actividad de los osteoclastos y de la resorción ósea; este sistema participa, también, en las lesiones osteolíticas cercanas a los implantes articulares. Las partículas derivadas del desgaste del polietileno de la prótesis inducen la expresión exagerada de RANK y de citoquinas proinflamatorias; la susceptibilidad para la aparición de lesiones osteolíticas varía considerablemente de un individuo a otro.

Los bisfosfonatos no son eficaces para evitar la progresión de las lesiones osteolíticas, adyacentes a las prótesis ortopédicas. Por el momento no se dispone de ningún tratamiento eficaz en este contexto. La catepsina es una proteasa responsable de la degradación de la matriz ósea por los osteoclastos. En la actualidad, los inhibidores de la catepsina K están siendo investigados para el tratamiento de la osteoporosis y, posiblemente de las lesiones osteolíticas.

El denosumab es un fármaco eficaz para prevenir las fracturas asociadas con la osteoporosis, mediante la inhibición del RANKL y, por ende, la actividad de los osteoclastos. Si bien el fármaco fue eficaz en un modelo de aflojamiento de la prótesis ortopédica en animales, hasta la fecha, la eficacia de este agente en los seres humanos no ha sido evaluada. El objetivo del estudio que se llevará a cabo en Suecia será determinar la eficacia del tratamiento con denosumab para evitar la progresión de las lesiones osteolíticas, adyacentes a los implantes acetabulares no cementados en la ATC.

Diseño de la Investigación

El ensayo en fase II tendrá un diseño aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo; los pacientes serán asignados al tratamiento con denosumab o placebo, en un centro independiente de Suecia. En la asignación a la terapia se tendrán en cuenta el volumen de las lesiones osteolíticas (< 10 cm³ y 10 cm³ o más) al momento del reclutamiento, y la actividad física, determinada con la escala de Johnston, factores conocidos de riesgo de progresión del volumen de las lesiones osteolíticas. El estudio se llevará a cabo entre 2015 y 2021 en el Orthopaedic Department delDanderyd Hospital, en colaboración con el Karolinska Institute.

Los pacientes en quienes se realizó ATC con prótesis acetabular con polietileno, más de siete años antes, por artrosis de cadera, serán sometidos a TC tridimensional (TC-3D) con la finalidad de identificar las lesiones osteolíticas. Se estima que alrededor del 30% de los enfermos con estas características tendrán lesiones osteolíticas. Estos pacientes, como también aquellos sujetos con diagnóstico previo de lesiones osteolíticas, podrán participar en la investigación.

Se incluirán enfermos asintomáticos de 40 a 85 años, con ATC primaria por artrosis o displasia congénita de cadera, realizada siete años o más antes del reclutamiento. Será requisito que los participantes presenten lesiones osteolíticas de 4 cm³ a 40 cm³ alrededor de la prótesis de cadera. El período de inclusión se extenderá desde 2015 hasta 2016.

La mitad de los enfermos serán tratados con denosumab por vía subcutánea, en dosis de 60 mg cada seis meses; la última aplicación se realizará a los 30 meses (seis aplicaciones en total, al inicio y en los meses 6, 12, 18, 24 y 30). Los restantes participantes recibirán placebo. Los autores señalan que la dosis de 60 mg es la que habitualmente se utiliza en los enfermos con osteoporosis. Todos los pacientes serán tratados con calcio y vitamina D dos veces por día, durante tres años. En caso de aparición de efectos adversos graves, se determinará si es necesario interrumpir el protocolo. Serán estudiados enfermos de ambos sexos, con un puntaje en el Short Portable Mental Status Questionnaire (SPMSQ) de 7 puntos o más.

El criterio principal de valoración será el cambio en el volumen de las lesiones osteolíticas en el transcurso de los tres años, valorado con TC-3D, un procedimiento que se asocia con una sensibilidad del 80% y una especificidad del 100% para la detección de las lesiones osteolíticas. Las modificaciones en el volumen de las lesiones osteolíticas a los dos años, el porcentaje de cambio en el transcurso de la investigación, los puntajes de evolución clínica, los marcadores de recambio óseo, el Harris Hip Score (HHS), el WOMAC, la Pain Numerical Rating Scale (de 11 puntos), los puntajes de actividad, la calidad de vida, valorada con el EQ-5D, el porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar y los efectos adversos serán algunos de los criterios secundarios de valoración.

Al inicio y a los tres años se realizará radiografía de cadera y de fémur, con la finalidad de determinar el desgaste del polietileno y comprobar signos de fracturas femorales atípicas. Se realizará absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) para la valoración de la densidad mineral ósea de columna lumbar (L1 a L4); la osteoporosis se diagnosticará según los criterios establecidos por la Organización Mundial de la Salud. Se tendrán en cuenta los efectos adversos y los efectos adversos graves.

El HHS y el puntaje del WOMAC serán utilizados para conocer el estado funcional de la cadera, referido por el enfermo, y la actividad física. El EQ-5D incluye cinco secciones de calidad de vida (movilidad, cuidados personales, actividades habituales, dolor o malestar y ansiedad o depresión), las cuales se valoran con escalas de tres puntos.

Serán incluidos 55 enfermos en cada grupo; los análisis estadísticos se realizarán en la población con intención de tratamiento, es decir en los enfermos que reciban al menos una dosis de denosumab o placebo. Las comparaciones estadísticas se realizarán con la prueba de la t y con modelos de covarianza (ANCOVA).

Discusión

Ésta será la primera investigación destinada a evaluar los efectos del denosumab en la evolución de las lesiones osteolíticas, en pacientes sometidos a ATC. Se sabe que las lesiones osteolíticas se asocian con un riesgo elevado de progresión, en el transcurso del tiempo; la osteólisis amplia motiva cirugías de revisión, mucho más riesgosas que la cirugía primaria. El riesgo de dislocación y de infección periprotésica es 4 a 10 veces más alto después de la artroplastia de revisión. Asimismo, la evolución funcional, luego de una segunda cirugía, es mucho más desfavorable.

El tratamiento con denosumab se asocia con un buen perfil de seguridad, con pocos efectos adversos. Aunque se han referido dos enfermos que presentaron fracturas femorales atípicas, en el contexto de la terapia con denosumab, ambos pacientes habían recibido terapia prolongada con bisfosfonatos con anterioridad. De hecho, para el presente estudio se excluirán los enfermos con estos antecedentes.

En conclusión, la investigación en fase II tendrá por objetivo determinar la eficacia del denosumab para evitar la progresión de las lesiones osteolíticas adyacentes a las próstesis de cadera.

Especialidad: Bibliografía - Endocrinología - Ginecología - Traumatología