Revisión sobre Ensayos Clínicos en Fase III con Mipomersen en el Tratamiento de la Hipercolesterolemia

• TITULO : Revisión sobre Ensayos Clínicos en Fase III con Mipomersen en el Tratamiento de la Hipercolesterolemia
• AUTOR : Toth P
• TITULO ORIGINAL : Emerging LDL Therapies: Mipomersen – Antisense Oligonucleotide Therapy in the Management of Hypercholesterolemia
• CITA : Journal of Clinical Lipidology 7(S1): 6-10, May-Jun 2013
• MICRO : Los oligonucleótidos antisentido son agentes capaces de unirse al ARNm codificado por diversos genes y formar complejos. En particular, el mipomersen actúa sobre el ARNm de la Apo B-100 humana, llevando a la formación de complejos, posteriormente degradados. El presente artículo evalúa el uso de este fármaco en pacientes con hipercolesterolemia, abriendo las puertas a un nuevo abordaje terapéutico.

Introducción

Una reciente aproximación al manejo de las dislipidemias mediante oligonucleótidos antisentido es el mipomersen, un agente recientemente aprobado por la Food and Drug Administrationpara el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar (HF) homocigota. Este trastorno, caracterizado por elevaciones graves en los niveles de colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDLc), es causado por un defecto genético hereditario, frecuentemente de tipo autosómico dominante, y generado por alteraciones en el gen del receptor LDL (RLDL). Actualmente, se conocen más de 1700 polimorfismos documentados en el RLDL que afectan las concentraciones de colesterol circulante. No obstante, existen otras formas de la enfermedad, caracterizadas por defectos en el gen de la apoliproteina (Apo) B (APOB), en el gen de la convertasa de proproteína subtilisina/kexina tipo 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9), por mutaciones con aumento de función y por afecciones autosómicas recesivas. Debido a la dificultad de alcanzar disminuciones sustanciales en las concentraciones de LDLc, y a la deficiente tolerancia a los fármacos hipolipemiantes en muchos pacientes, el tratamiento de la HF es complejo. Si bien existen aproximaciones novedosas para reducir los niveles de lípidos en pacientes con HF homocigota, o heterocigota, aun así, los objetivos son difíciles de alcanzar.

Tecnología de oligonucleótidos antisentido

La hipercolesterolemia puede responder a diversas etiologías, una de ellas es el aumento en la actividad de la enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMGCoA) reductasa, lo que lleva a un aumento en la biosíntesis de colesterol. Las estatinas son inhibidores de la HMGCoA reductasa, e inhiben la biosíntesis de colesterol, sin embargo, las drogas creadas mediante tecnología antisentido actúan de manera diferente a los agentes tradicionales. Al utilizar estos últimos agentes, el gen blanco se transcribe normalmente de ADN a ARNm, pero luego, el ARNm es interceptado por el oligonucleótido antisentido, y ocurre una reacción de hibridización del tipo Watson-Crick. Este mecanismo impide que el ARNm sea traducido a proteínas, y adicionalmente, los complejos formados se convierten en el blanco de RNasas H, enzimas capaces de segmentar y destruir el híbrido ARNm-oligonucleótido antisentido.

Mipomersen

Químicamente, el mipomersen es un polinucleótido de 20 bases, con una secuencia complementaria a un segmento del ARNm de la Apo B-100 humana. Dicho agente es capaz de unirse específicamente al ARNm de la Apo B-100, bloqueando la translación del producto del gen.

Luego de la inyección, el mipomersen en particular, y los fármacos antisentido en general, se distribuyen ampliamente por el hígado, donde la Apo B-100 es sintetizada. La consecuente reducción en la síntesis de Apo B-100 lleva a una disminución en la producción de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (very low density lipoprotein; VLDL). Los triglicéridos (TG) que recubren las partículas de VLDL circulantes, son hidrolizados por la lipoproteína lipasa, y la lipasa hepática, formando lipoproteínas de densidad intermedia, y progresivamente especies de LDL. De esta forma, la reducción en la capacidad de biosíntesis de Apo B-100 provocada por el mipomersen disminuye los niveles circulantes de un amplio espectro de lipoproteínas aterogénicas. El catabolismo del mipomersen ocurre por endonucleasas y exonucleasas, presentes en distintas células y tejidos, y posteriormente, se excreta por orina. Al no ser metabolizado por el sistema enzimático citocromo P450, el mipomersen presenta escaso potencial de interacción con estatinas, ezetimibe, resinas de unión a ácidos biliares, y otras medicaciones hipolipemiantes.

Ensayos clínicos en fase III con mipomersen

Actualmente, existen 4 estudios en fase III que evaluaron el mipomersen. Uno de ellos se basó en pacientes con HF homocigota, otro en individuos con HF y enfermedad coronaria, el tercero de ellos en pacientes con hipercolesterolemia grave, y el último, en sujetos con hipercolesterolemia y riesgo elevado de enfermedad arterial coronaria. Todos estos ensayos fueron aleatorizados, a doble ciego, multicéntricos y controlados con placebo, y también todos los pacientes se encontraban tratados con las dosis máximas estándares tolerables de terapias hipolipemiantes.

Los pacientes evaluados recibieron inyecciones subcutáneas semanales de placebo, o 200 mg de mipomersen, durante un período de 26 semanas. El criterio principal de valoración fue el cambio porcentual en las concentraciones de LDLc desde el inicio hasta la semana 28 (2 semanas después de la última dosis), y los criterios secundarios de valoración incluyeron los cambios porcentuales en Apo B, colesterol total, colesterol no asociado con lipoproteínas de alta densidad (no HDLc), LDLc, TG, lipoproteína (a), VLDL, Apo A1, HDLc, y el ratio LDLc/HDLc. También, se realizaron evaluaciones de seguridad 24 semanas después de la evaluación del criterio principal de valoración.

El diagnóstico de HF se estableció con base en una evaluación genética, o clínicamente por niveles de LDLc mayores de 500 mg/dl y xantomas antes de los 10 años de edad o pruebas de HF heterocigota en ambos padres (n = 51). Por otro lado, la HF heterocigota con enfermedad coronaria (n = 124) requirió de niveles de LDLc mayores o iguales que 100 mg/dl, TG menores de 200 mg/dl, asociados a un diagnóstico de enfermedad coronaria. La hipercolesterolemia grave (n = 58) se definió por niveles de LDLc mayores de 300 mg/dl, o mayores de 200 mg/dl con enfermedad coronaria. Por último, los individuos con alto riesgo de enfermedad coronaria (n = 158) se determinaron por niveles de LDLc mayores de 100 mg/dl, y TG menores de 200 mg/dl. Dentro del total de la población en estudio, se observó una distribución equitativa entre hombres y mujeres, y la edad promedio fue de 31 a 59 años. También, se registró que entre el 42% y el 90% de los pacientes se encontraba en tratamiento con estatinas asociadas a otra droga hipolipemiante.

En el estudio se observó que los pacientes con HF homocigota, y quienes presentaron hipercolesterolemia grave, alcanzaron una reducción promedio del LDLc de más de 100 mg/dl, representando una reducción del 25% y del 36% en el LDLc, respectivamente. Entre los pacientes con HF heterocigota y enfermedad coronaria, el 45% alcanzó niveles de LDLc menores de 100 mg/dl, mientras que el 51% de los pacientes con hipercolesterolemia y elevado riesgo de enfermedad coronaria alcanzaron niveles menores de 70 mg/dl. Las máximas reducciones de LDLc se registraron a las 12 a 16 semanas, y la respuesta en otras variables lipídicas también fue favorable.

Un 18% de los pacientes tratados con mipomersen y un 2.3% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron el tratamiento debido a efectos adversos o efectos adversos serios. Las reacciones leves o moderadas en el sitio de inyección y los síntomas similares a los gripales fueron los efectos adversos observados con mayor frecuencia en los pacientes tratados con mipomersen, mientras que los niveles de bilirrubina, albúmina sérica y el tiempo de protrombina no fueron afectados por el tratamiento. Los niveles de alanina aminotransferasa fueron tres veces mayores del límite superior normal en dos ocasiones separadas por 7 días, en el 8% de los pacientes tratados con el fármaco de estudio. Así, también se demostró un moderado aumento en los lípidos hepáticos (esteatosis) generalmente en un rango del 6% al 12% en los pacientes tratados con dicho agente, no obstante, fue reversible con la cesación de la terapia. Con respecto a las interacciones farmacológicas, no se observaron interacciones clínicas significativas entre el mipomersen y las estatinas o el ezetimibe, y tampoco con la warfarina.

Información sobre los estudios de extensión con mipomersen

En la actualidad, un estudio abierto de extensión, en fase III, con una duración de 104 semanas, y basado en una cohorte de 141 pacientes, se encuentra en curso. En un análisis intermedio, se observó que 17 pacientes completaron el tratamiento, 69 lo suspendieron y 55 individuos continúan siendo tratados. Se observó una reducción significativa sostenida en los niveles de LDLc, Apo B, Lp (a), no HDLc y los niveles de TG. Así, también el perfil de seguridad y tolerabilidad se mantuvo consistente con los resultados de ensayos en fase III, con la excepción de los efectos en los lípidos hepáticos. Si bien un aumento en la esteatosis se observó en estudios de menor duración, el seguimiento clínico a largo plazo demostró un retorno a los niveles normales con el tiempo y la continuidad del tratamiento.

Conclusión

Los autores concluyen que la administración de mipomersen llevó a reducciones en todas las lipoproteínas aterogénicas que contienen Apo B, en ensayos en fase III. La reducción promedio de LDLc fue mayor de los 100 mg/dl en pacientes con HF homocigota y con hipercolesterolemia grave. Estos resultados demostraron ser consistentes en todas las poblaciones de pacientes. Con respecto a los efectos adversos, los investigadores plantean que los más frecuentes fueron las reacciones leves o moderadas en el sitio de inyección, y los síntomas similares a los gripales. Por lo mencionado, se plantea que el mipomersen puede ser utilizado en la población de pacientes descrita, y convertirse en una estrategia promisoria para el manejo de la HF y la hipercolesterolemia grave.

Especialidad: Clínica Médica