Maquinaria Molecular del Desarrollo Muscular

• TITULO : Maquinaria Molecular del Desarrollo Muscular
• AUTOR : Jan A, Lee E, Ahmad S, Choi I
• TITULO ORIGINAL : Meeting the Meat: Delineating the Molecular Machinery of Muscle Development
• CITA : Journal of Animal Science and Technology 58(18), May 2016
• MICRO : Los estudios de células satélite del músculo han mejorado nuestra comprensión sobre los mecanismos reguladores que actúan sobre las células madre somáticas y su papel en el desarrollo muscular. Estos circuitos reguladores podrían potencialmente ser utilizados para mejorar el crecimiento muscular posnatal en diferentes especies de animales.

Introducción

Existen pruebas sobre la gran influencia de la nutrición sobre el rendimiento físico en los seres vivos, y se recomienda que al menos la mitad de la energía incorporada cada día provenga de proteínas y carbohidratos. Los alimentos de origen animal son ricos en proteínas, y el interés en el ganado como fuente de carne es cada vez mayor. Es necesario comprender la regulación del músculo para mejorar la masa muscular sin comprometer la salud de los animales o la calidad de la carne, de manera de mantener un equilibrio adecuado entre la oferta y la demanda. Dado que el impacto económico de estos animales es considerable, se deben comprender todos los aspectos de la regulación de las funciones celulares, incluida la maquinaria genética subyacente. En varios estudios relacionados con el desarrollo muscular se utilizaron sistemas de modelos experimentales para comprender los cambios en la expresión génica de distintos estadios del crecimiento y desarrollo de este tejido.

En la actualidad los chips de ácido desoxirribonucleico (ADN), también llamados estudios de microarreglos (microarray), han sido reemplazados, en parte, por métodos de identificación de perfiles de expresión génica, y en lugar de utilizar las líneas celulares C2C12 se han incorporado el estudio de células primarias compatibles con el ambiente in vivo. Dado que los factores que modifican los acúmulos en el músculo tienen efectos considerables sobre el sabor de la carne, se han investigado las diferencias en los patrones de expresión de proteínas en las células satélite del músculo (CSM) primario bovino, la pierna de res y los músculos longissimus dorsi, pectoral profundo y semitendinoso de ganado bovino raza Hanwoo. En estas investigaciones se identificó el papel de varios genes cuya función era desconocida, y se observó que el plasma masculino inducía la proliferación de CSM, mientras que la exposición de los cultivos celulares a plasma femenino se asociaba con acumulación de lípidos relacionados con el sabor. Algunos genes vinculados con la regulación del programa miogénico con expresión diferencial según el sexo fueron el de la fibromodulina, el de la proteína de matriz Gla y el de la transtiretina. El objetivo del presente estudio fue describir los conocimientos actuales sobre las células satélite y los genes importantes en la regulación del programa de las células musculares.

Células satélite y desarrollo muscular

El músculo representa casi la mitad de la masa del cuerpo, y algunas de las características relacionadas con su función son la excitabilidad, la contractilidad, la extensibilidad y la elasticidad. Las fibras musculares son envueltas y unidas entre sí por distintas capas de tejido conectivo (que sostienen las células musculares y las refuerzan): el epimisio es la capa externa del músculo completo, el perimisio cubre distintos fascículos o grupos de fibras, y el endomisio recubre cada fibra muscular dentro de los fascículos. El músculo esquelético es un tejido muy adaptativo capaz de modificar la masa muscular y el tamaño de las fibras mediante la incorporación de nuevos mionúcleos en respuesta a estímulos fisiológicos. La salud del músculo esquelético se mide en dos dimensiones: fuerza (capacidad de potencia) y resistencia (capacidad de contracción sin agotamiento) muscular. Las células musculares provienen de un grupo de progenitores específicos del músculo con gran capacidad de regeneración, y en estudios de cultivos celulares se halló que las fibras musculares tienen la capacidad de dar origen a mioblastos y miotubos multinucleados. El músculo esquelético proviene de células del mesodermo de las somitas, y su desarrollo comienza cuando las CSM rodean las miofibrillas e inducen su proliferación y diferenciación a mioblastos. El número de miofibrillas se mantiene constante durante la vida neonatal y la juventud, y la fusión de CSM genera el crecimiento de las fibras (30% de los núcleos que se identifican durante el crecimiento posnatal temprano representan CSM, componentes importantes de la integridad funcional y estructural del músculo).

Tras su activación, el 80% de las CSM ingresan en la fase de ciclo celular, mientras que el resto se mantienen como población de reserva (células madre reales que llevan a cabo divisiones simétricas para mantener un grupo quiescente de células). La diferenciación de estas células comienza con la expresión simultánea de los factores de transcripción Pax3 y Pax7, seguida por la de la familia de factores reguladores miogénicos bHLP (Mrf4, Myf5, MyoD y MyoG). Las CSM mantienen la expresión de Pax7 en todos los músculos, en forma independiente del origen, mientras que Pax3 se expresa exclusivamente en células quiescentes y depende de la inducción de Myf5 para inducir proliferación celular. La regulación por disminución de MyoD se asocia con mantenimiento del estado quiescente, y sería un mecanismo importante por el cual las CSM se renuevan constantemente.

Miogénesis en el ganado

La nutrición materna tiene un efecto importante sobre el desarrollo del músculo esquelético, puesto que éste depende del número de células progenitoras y su estadio proliferativo; se clasifica la miogénesis prenatal en un período primario (embrionario, con aparición de fibras musculares primarias) y uno secundario (fetal, en el que aparecen fibras secundarias). Sólo un grupo de fibras primarias genera las fibras secundarias, y la selección que provoca el aumento de la tasa de proliferación de los mioblastos o CSM puede ser detectada como mayor número de mionúcleos y mayor contenido de ADN muscular. Las fibras musculares que se forman durante la etapa prenatal contribuyen con el crecimiento y el desarrollo muscular del ganado, por lo que los factores genéticos y ambientales que afectan la miogénesis determinan el número de fibras musculares en cualquier músculo. Dado que el número de fibras musculares es fijo a partir del nacimiento, el crecimiento posnatal depende de la hipertrofia de las fibras existentes; la incorporación de núcleos de CSM (con capacidad proliferativa) en las fibras musculares contribuye con la hipertrofia de éstas. El crecimiento posnatal se correlaciona en forma inversa con el número de fibras musculares: el desarrollo es menor cuando este número es mayor, y viceversa. Se postuló que este fenómeno se debía al menor nivel de energía y de suministro de oxígeno, relacionado con la menor densidad de capilares y las alteraciones en el control nuclear de los procesos celulares por menor proporción de núcleo por citoplasma. Existen informes de que la hipertrofia muscular vinculada con una mayor masa se asocia con menor adaptabilidad al estrés, lo que se relaciona con peor calidad de la carne del ganado.

El equilibrio entre la producción y la degradación de miofibrillas es importante para el crecimiento y la salud general del músculo; así, durante el período embrionario temprano, los procesos de recambio celular (con adición de mionúcleos nuevos de las CSM) y el mantenimiento de las proteínas son fundamentales. En las fibras de adultos la homeostasis depende de la mayor síntesis más que de la degradación de proteínas; la diferencia entre estos procesos contribuye con la distribución de las proteínas y la hipertrofia muscular. En modelos en animales se observó que la sobreexpresión de factor de crecimiento similar a la insulina 1 y Akt se asocia con crecimiento y regeneración muscular, mediada en parte por la vía MEPK/ERK y la estimulación de la vía mTOR y la inhibición de FOXO (factores de transcripción de la maquinaria de degradación) y PI3k. Otro factor endógeno de regulación negativa que regula el crecimiento y el desarrollo del músculo, probablemente por su acción directa sobre el tamaño de la fibra muscular (puesto que las CSM no expresan receptores para esta molécula), es el factor de crecimiento y diferenciación 8 (miostatina inactiva). Este factor está expresado en miotubos y actúa como precursor inactivo de proteínas de la matriz extracelular del músculo y como hormona endocrina. La miostatina activa induce señalización por proteínas Smad y diversas vías de señalización, como Erk 1 y 2, para inducir señales antiapoptóticas. La sobreexpresión de miostatina se asoció con diferenciación muscular, mientras que su inhibición, con proliferación y expansión de las células progenitoras. La transtiretina actúa sobre receptores de hormona tiroidea, y existen pruebas de que la testosterona es capaz de afectar el músculo del ganado vacuno, con efectos anabólicos (crecimiento longitudinal de las miofibrillas e inducción de hipertrofia en forma directa o indirecta). En la industria alimentaria se busca el mayor contenido de grasa intramuscular, asociado con la presencia de hormonas femeninas, dado que se relaciona con mejor intensidad del sabor y carne más blanda. Existen informes de que ciertos agonistas adrenérgicos beta inducen efectos de crecimiento muscular mediado por mayor síntesis proteica en las fibras, sin estimular la proliferación de CSM.

La calidad ideal de la carne depende de factores intrínsecos (color, ternura, sabor y capacidad de contener agua) y extrínsecos (precio, marca comercial, origen y empaquetamiento, entre otros) necesarios para satisfacer al consumidor, con diferencias según la cultura y el momento. Los productos seguros y sanos son cada vez más buscados, por lo que es necesario que haya sistemas de producción de alimentos con estándares altos de calidad que garanticen estos factores. Los distintos procesos metabólicos previos y posteriores al sacrificio afectan la calidad de la carne; ésta depende de las características de la fibra muscular, el contenido de grasa, el nivel de oxigenación de la mioglobina y la capilaridad. La diferenciación de CSM a líneas adipogénicas compite con los programas de miogénesis, y el primer fenómeno es muy buscado debido a que se relaciona con mejor sabor de la carne. Se han investigado varios inductores de la adipogénesis, y se observó que ésta depende, en parte, de los factores C/EBP alfa y PPAR gamma; las tiazolidindionas activan estos factores, por lo que fueron evaluadas como posibles inductores de la transdiferenciación de CSM. La sobrenutrición materna fue relacionada con mayor contenido de adipocitos en el músculo esquelético durante la gestación tardía de ovejas, y en animales adultos la modificación del contenido plasmático de lípidos podría ser eficaz para inducir adipoblastos a partir de CSM.

Conclusiones

El crecimiento muscular del ganado es un factor importante cuando se analizan las ganancias relacionadas con su producción, y los estudios de CSM han mejorado la comprensión sobre los mecanismos reguladores que actúan sobre las células madre somáticas y su papel en el desarrollo muscular. Actualmente existe más información sobre la red reguladora de genes relacionados con la miogénesis y los factores de transcripción claves en este proceso, por lo que se comprende mejor el equilibrio entre la proliferación y la diferenciación de células miogénicas, miofibrillas contráctiles y CSM. Estos circuitos reguladores podrían potencialmente ser utilizados para mejorar el crecimiento muscular posnatal en diferentes especies de animales.

Especialidad: Clínica Médica - Nutrición