Canabinoides para el Tratamiento de la Epilepsia Pediátrica

• TITULO : Canabinoides para el Tratamiento de la Epilepsia Pediátrica
• AUTOR : Filloux F
• TITULO ORIGINAL : Cannabinoids for Pediatric Epilepsy? Up in Smoke or Real Science?
• CITA : Translational Pediatrics 4(4): 271-282, Oct 2015
• MICRO : El uso de la marihuana medicinal para el tratamiento de las epilepsias refractarias en los niños es un campo de creciente interés, aunque hay escasez de datos objetivos que provengan de estudios clínicos controlados.

Introducción y objetivos

La utilización medicinal de la marihuana ha adquirido notoriedad en los primeros planos de los medios de comunicación, sobre todo en los últimos 5 años, y se ha convertido en un tema de debate en la comunidad médica y en la comunidad en general. El tratamiento de la epilepsia pediátrica con compuestos de marihuana medicinal ha sido un área de especial relevancia. El tratamiento exitoso con preparaciones ricas en canabidiol (CBD) en 2 niños pequeños con síndrome de Dravet, que experimentaron la cesación de las convulsiones y un «despertar neurológico» después de recibir el tratamiento, ha creado un interés público sobre el alcance terapéutico de los productos de marihuana medicinal. Estas experiencias anecdóticas han producido un fervor apasionado en las familias de los pacientes y entre los defensores de estos tratamientos, con un alto nivel de expectativas respecto del potencial terapéutico de los canabinoides en la epilepsia. Muchas familias se han embarcado en peticionar a los legisladores el libre acceso a los productos de la marihuana medicinal o se han mudado a estados de los Estados Unidos con legislaciones más permisivas. Varias empresas farmacéuticas se han volcado al desarrollo industrial de fármacos a base de canabinoides.

El objetivo de esta revisión fue proveer al neurólogo general y al neurólogo pediatra una base integral de conocimientos para afrontar rápidamente este campo en continuo desarrollo. Según el autor, es probable que los canabinoides y sus derivados sintéticos pasen a formar parte permanente del arsenal terapéutico y que el conocimiento sólido de su bioquímica y de los resultados objetivos de su uso en distintas enfermedades, incluida la epilepsia, redundará en beneficio para los pacientes y sus médicos.

Canabinoides: bioquímica

La planta Cannabis sativa, denominada a menudo cáñamo índico o marihuana, se usa desde tiempos remotos por sus propiedades medicinales y psicogénicas. La planta contiene más de 60 componentes bioquímicos activos conocidos, en conjunto, como fitocanabinoides; los más importantes son el delta-9-tetrahidrocanabinol (THC), el principal componente psicoactivo; y el CBD, un fitocanabinoide sin propiedades psicoactivas y que representa el principal canabinoide con interés terapéutico. Las cantidades de THC y de CBD varían ampliamente, según las subespecies de Cannabis, el sexo de la planta (las plantas hembra son las que producen mayor cantidad de fitocanabinoides) y las técnicas de cultivo. Esto hace que el término genérico «marihuana medicinal» no describa la enorme variabilidad de las preparaciones.

Todos los canabinoides comparten una estructura terpenofenólica heterocíclica, que les confiere su lipofilia, por lo que pueden atravesar la barrera hematoencefálica y distribuirse con facilidad en los tejidos con alto contenido de grasas. La biodisponibilidad varía según la vía de incorporación de la sustancia. El calor (fumar o cocinar) aumenta la bioactividad de la molécula. Los canabinoides se metabolizan principalmente a través de la enzima hepática citocromo P-450. El CBD parece ser un inhibidor de algunas enzimas metabólicas, como CYP2C19, por lo que puede aumentar los niveles de algunos fármacos metabolizados por estas enzimas, como las benzodiazepinas.

Se han descubierto diversos receptores específicos de los canabinoides y se han identificado los ligandos endógenos para estos receptores, que componen en conjunto un sistema fisiológico muy complejo: el sistema endocanabinoide. Los receptores canabinoides más prevalentes son el CB1 y el CB2. El CB1 se distribuye ampliamente en el cerebro y su activación produce la inhibición de la liberación de neurotransmisores, en especial GABA y glutamato. Los receptores CB2 son prevalentes en los linfocitos, en las células neoplásicas y en otros tejidos. Se cree que los receptores CB2 son los responsables de los efectos sistémicos de los canabinoides. El THC parece actuar ante los receptores CB1 y CB2 como un agonista parcial, mientras que el CBD tiene baja afinidad por ambos receptores.

El sistema endocanabinoide ha sido relacionado con múltiples procesos neuromoduladores complejos, como la modulación presináptica, la neuromodulación retrógrada, la supresión de la inhibición inducida por la despolarización, la supresión de la excitación inducida por la despolarización y la depresión prolongada. Los 2 principales canabinoides endógenos son productos del metabolismo de los fosfolípidos de las membranas. Uno es el AEA (N-araquidonoil etanolamida) y el otro, el 2AG (2-araquidonoil glicerol). Estos endocanabinoides cumplen papeles importantes en la neuromodulación.

Canabinoides en las enfermedades neurológicas

La transmisión de señales celulares asociadas con los canabinoides se expresa en una amplia variedad de efectos fisiológicos. Los beneficios putativos de los canabinoides abarcan un amplio espectro, desde el tratamiento de las náuseas y los vómitos, el tratamiento coadyuvante del cáncer, hasta la modulación de enfermedades neurológicas y psiquiátricas. La misma amplitud de espectro de acción presupone una amplia gama de potenciales efectos tóxicos. Además, las múltiples formas de presentación de los canabinoides terapéuticos implican grados diferentes de eficacia y de toxicidad. Hay indicios de que el THC es el mayor responsable de los efectos sistémicos y de los efectos neurotóxicos de las preparaciones de Cannabis, mientras que el CBD inhibe los efectos adversos, los reduce o los modera. Los estudios indican que la exposición a largo plazo al THC puede tener efectos nocivos graves sobre el funcionamiento neurológico, especialmente deterioro progresivo de la memoria y compromiso de las funciones ejecutivas. Otros efectos adversos a largo plazo incluyen un efecto nocivo sobre la plasticidad neural del cerebro en desarrollo, un mayor riesgo de psicosis en individuos predispuestos, y la aparición de ansiedad, manía o depresión.

Canabinoides y epilepsia

Los datos objetivos sobre el uso de la marihuana medicinal para el tratamiento de la epilepsia son escasos. Una revisión sistemática sobre la utilización de compuestos canabinoides en diferentes enfermedades neurológicas, recién publicada, incluyó a pacientes con esclerosis múltiple (espasticidad, dolor central, espasmos dolorosos, disfunción vesical, movimientos involuntarios), trastornos del movimiento y epilepsia. Se concluyó que hay mínimos datos de calidad apropiada para justificar el uso de la marihuana medicinal en estas enfermedades, excepto en el caso de la espasticidad en el paciente con esclerosis múltiple. Los estudios controlados sobre varios productos farmacéuticos de Cannabis para el tratamiento de la esclerosis múltiple incluyeron una serie de estudios de alta calidad metodológica con el uso de controles con placebos. Los estudios demostraron un beneficio estadísticamente significativo en el tratamiento de los espasmos dolorosos. En cambio, los datos publicados sobre el uso de la marihuana medicinal para el tratamiento de la epilepsia son escasos y, en numerosas oportunidades, anecdóticos. Sin embargo, en algunos estudios preclínicos de comienzos de 1970, con modelos animales de epilepsia, el CBD demostró una eficacia sustancial. Estos estudios no han desembocado aún en estudios clínicos controlados de alta calidad metodológica.

Recientemente, una empresa farmacéutica ha desarrollado un producto compuesto sólo de CBD (Epidiolex®), al que se le otorgado el rótulo de fármaco huérfano, para el tratamiento de los síndromes de Dravet y de Lennox-Gastaut. Se han publicado los resultados iniciales de esta experiencia no controlada, que incluyó a 137 pacientes que recibieron Epidiolex® por > 3 meses. La frecuencia de las convulsiones se redujo un 54% en todos los pacientes (63% en los pacientes con síndrome de Dravet). Al cabo de los 3 meses, 9% de todos los participantes y 16% de aquellos con síndrome de Dravet estaban sin convulsiones. Los efectos adversos fueron leves (somnolencia, diarrea, fatiga e hiporexia). La tasa de abandono del tratamiento fue baja (14 de 213). Actualmente están en curso estudios controlados con un placebo sobre el fármaco. Los estudios que informan resultados con el uso de preparaciones no estandarizadas de marihuana medicinal son más difíciles de interpretar debido a la heterogeneidad de los productos utilizados.

Al neurólogo pediatra le resulta dificultoso desenmarañar las complejidades legales, médicas, psicológicas y socioculturales que rodean el uso de la marihuana medicinal para el tratamiento de la epilepsia en los niños. Una de las complejidades está impuesta por la creciente presión por parte de las familias afectadas y, simultáneamente, la escasez de datos firmes requeridos por la visión médica tradicional. La situación legal de la marihuana y de sus productos en los Estados Unidos pone límites para el uso médico de las sustancias, incluido el CBD, aunque se considere que tiene bajo riesgo de adicción.

En conclusión, el campo del uso de la marihuana medicinal para el tratamiento de la epilepsia en los niños está en continuo movimiento, con rápidos avances. El autor recomienda una mayor información del público en general, una mayor difusión del conocimiento actual del tema y de sus complejidades entre la comunidad médica y los investigadores, y un cambio de las leyes federales de los Estados Unidos que facilite los estudios preclínicos y clínicos con un diseño adecuado.

Especialidad: Neurología - Pediatría