Tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Intersticial Asociada con la Esclerodermia con Pirfenidona

• TITULO : Tratamiento de la Enfermedad Pulmonar Intersticial Asociada con la Esclerodermia con Pirfenidona
• AUTOR : Khanna D, Albera C, Gorina E y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : An Open-Label, Phase II Study of the Safety and Tolerability of Pirfenidone in Patients With Scleroderma-Associated Interstitial Lung Disease: The LOTUSS Trial
• CITA : Journal of Rheumatology Jul 2016
• MICRO : Los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial asociada con la esclerosis sistémica muestran un adecuado perfil de tolerabilidad al tratamiento con el agente antifibrótico pirfenidona.

Introducción

La enfermedad pulmonar intersticial (EPI) es un hallazgo frecuente en los pacientes con esclerodermia; entre el 40% y el 75% tienen pruebas funcionales pulmonares alteradas y hasta el 90% muestra alteraciones compatibles en la tomografía computarizada de alta resolución. La EPI asociada con la esclerosis sistémica (EPI-ES) se caracteriza por la presencia de inflamación y fibrosis a nivel intersticial y alveolar, con un patrón de neumonía intersticial inespecífica, tanto a nivel radiológico como histológico.

No existe tratamiento aprobado para la EPI-ES, aunque se han empleado la ciclofosfamida y el micofenolato mofetil (MFM). Ambos agentes producen mejorías mínimas de la función pulmonar, de alrededor del 4% en porcentaje de capacidad vital forzada (CVF) a los 24 meses de tratamiento.

La pirfenidona es un agente antifibrótico que tiene acción antiinflamatoria, ya que inhibe tanto a las citoquinas proinflamatorias como la proliferación de células inflamatorias. En los últimos años, fue aprobada para el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) que, a diferencia de la EPI-ES, afecta exclusivamente los pulmones con un patrón de neumonía intersticial típica. Sin embargo, ambos cuadros comparten algunos mecanismos patogénicos, como el daño a las células estructurales, la activación de fibroblastos, la acumulación de miofibroblastos, la expresión de citoquinas fibrogénicas y factores de crecimiento y la enfermedad intersticial progresiva. La pirfenidona generalmente es bien tolerada en los sujetos con FPI y permite reducir significativamente la progresión de la enfermedad y aumentar la supervivencia libre de progresión, así como disminuir el riesgo de mortalidad. Pero debe considerarse que este fármaco suele asociarse con eventos adversos en el hígado, el sistema gastrointestinal y la piel, que corresponden a los órganos afectados con frecuencia en la ES. Por este motivo, se diseñó este estudio con el fin de evaluar la seguridad y tolerabilidad de la pirfenidona en pacientes con EPI-ES.

Materiales y métodos

Este estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, abierto y en fase II incluyó adultos con diagnóstico confirmado de ES según los criterios del American College of Rheumatology y con confirmación de la EPI mediante una tomografía de alta resolución en los 2 años previos al inicio del ensayo. Entre los criterios de inclusión se contemplaron una duración de la ES < 7 años, CVF > 50%, difusión de monóxido de carbono > 40%, ausencia de hipertensión pulmonar o alteración cardiológica significativa, así como ausencia de enfermedad hepática y de reflujo gastroesofágico significativo. Los pacientes que recibían ciclofosfamida o MFM en forma estable durante al menos 3 meses, continuaron con dicho tratamiento.

Todos los pacientes comenzaron el tratamiento con una cápsula de pirfenidona, 3 veces/día (dosis inicial: 801 mg/día) y fueron aumentando progresivamente la dosis. El primer grupo fue asignado a aumentar la dosis a 2 cápsulas, 3 veces/día en la semana 2 y el segundo en la semana 3, mientras que la dosis final, de 3 cápsulas 3 veces/día (dosis objetivo: 2403 mg/día), la recibieron en las semanas 3 y 5, respectivamente.

Se evaluaron los eventos adversos desde el inicio del estudio hasta los 28 días posteriores a la última dosis del medicamento. Para evaluar los resultados respecto de la enfermedad, se efectuó una evaluación de la función pulmonar y de los resultados referidos por los pacientes, como el índice de disnea basal de Mahler y el índice de disnea transicional, el índice de discapacidad del cuestionario de evaluación de salud (HAQ-DI), la evaluación global de la actividad de la enfermedad por parte del paciente (PtGA) y el índice cutáneo modificado de Rodnan.

Se realizó un análisis estadístico descriptivo por grupo de titulación del fármaco, durante todo el estudio, y también durante la fase de titulación y el período de mantenimiento. También se analizaron los pacientes según el tratamiento de base que recibían y el tipo cutáneo la ES.

Resultados

Se incluyeron 63 pacientes en 18 centros, distribuidos en 3 países, entre el 31 de octubre de 2013 y el 16 de septiembre de 2014. Los 2 grupos se dividieron de acuerdo con la velocidad de titulación de la pirfenidona, ya sea en 2 semanas o en 4 semanas, y tuvieron características basales semejantes. El 63.5% de los pacientes recibía MFM y el 17.5% prednisona; ningún paciente recibía ciclofosfamida.

El 88.9% de los sujetos completó el estudio. Hubo 7 suspensiones (11.1%), en su mayoría debido a efectos adversos. Con excepción de un paciente, todos alcanzaron la dosis objetivo final del agente. El 57.1% requirió un ajuste de la dosis, principalmente en la fase de mantenimiento (reducción de dosis: 48.4% en la fase de mantenimiento y 12.7% en la de titulación; suspensión de dosis: 22.6% frente a 6.3%, en el mismo orden). Los pacientes que aumentaron la dosis en un período de 2 semanas necesitaron con mayor frecuencia un ajuste de la dosis que los que lo hicieron en 4 semanas, principalmente en la fase de titulación (diferencia entre grupos del 18.7% para la reducción de dosis y del 12.5% para la suspensión de dosis).

El 96.8% de los pacientes presentó al menos un evento adverso; los más comunes fueron cefaleas, náuseas y astenia. No hubo diferencias entre los 2 grupos respecto de la frecuencia y el tipo de los eventos adversos. Hubo mayor porcentaje de pacientes (92.1%) con eventos adversos durante la fase de titulación, en comparación con los referidos durante la fase de mantenimiento (79%). En la primera fase predominaron las náuseas, el reflujo gastroesofágico, la astenia y las cefaleas, mientras que en la segunda fue más frecuente la erupción cutánea. En la mayoría de los casos, los eventos adversos fueron leves o moderados, aunque se presentaron 16 eventos adversos intensos, que incluyeron astenia, diarrea y náuseas. Estos eventos fueron más frecuentes en el grupo que tituló la dosis en 2 semanas (28.1%), en comparación con el que lo hizo en 4 semanas (9.7%), aunque en su mayoría se produjeron durante la fase de mantenimiento y cuando los sujetos se encontraban tratados con la dosis completa desde hacía más de 2 semanas. También se observaron 4 eventos adversos graves, que se presentaron durante la fase de mantenimiento en el grupo que aumentó la dosis en 2 semanas, e incluyeron bronquitis, obstrucción intestinal e hipertensión pulmonar con empeoramiento de la EPI; este paciente suspendió el tratamiento. Otros 5 individuos también lo suspendieron debido a eventos adversos cutáneos, hipersensibilidad a la pirfenidona y exacerbación de una fibromialgia preexistente. En todos los casos la suspensión del tratamiento se produjo a más de 3 semanas de alcanzar la dosis objetivo final; ningún paciente murió ni se encontró en riesgo de muerte.

Al analizar los diferentes subgrupos de pacientes se observó mayor incidencia de infecciones en el grupo que no recibía MFM (56.5%) que en el que sí lo recibía (25%; p = 0.0161); el primer grupo también refirió mayor frecuencia de eventos adversos intensos (34.8% frente a 10%; p = 0.0223).También se verificaron más eventos adversos intensos en los pacientes con compromiso cutáneo difuso (25.8%), en comparación con los que presentaban afectación limitada (13.3%). Se registró un mayor porcentaje de suspensiones del tratamiento en los sujetos que no recibían MFM y en los que presentaban compromiso cutáneo difuso.

La evaluación de síntomas gastrointestinales al comienzo del estudio y en la semana 16 se mantuvo estable durante todo el protocolo, sin diferencias entre los subgrupos. Tampoco se detectaron alteraciones de importancia en la función hepática.

No se observaron cambios en los estudios funcionales respiratorios durante el ensayo, ni en los diferentes subgrupos analizados. Tampoco se detectaron cambios significativos respecto de la disnea, aunque hubo índices discretamente mejores en los sujetos que aumentaron la dosis en el curso de 4 semanas; además, los pacientes tratados con MFM mostraron mayor disnea basal y mayor mejoría en la semana 16.

No hubo cambios respecto del engrosamiento cutáneo. En relación con la calidad de vida, no se observaron cambios en el índice HAQ-DI, mientras que los puntajes del PtGA mostraron un empeoramiento al final del estudio, con resultados más bajos en el grupo que tituló la dosis en 2 semanas y en el que no recibía MFM.

Discusión

Los resultados del estudio muestran que la pirfenidona tiene una adecuada tolerabilidad en pacientes con EPI-ES. Los eventos adversos más comunes fueron cefaleas y astenia, que afectaron al 44.4% y 36.5% de los pacientes, respectivamente. Si bien la frecuencia es elevada, en la mayoría de los casos los eventos fueron leves o moderados y en ningún caso pusieron en peligro la vida de los pacientes.

Los eventos adversos más comúnmente asociados con este fármaco afectan al sistema gastrointestinal, la piel y el hígado; como este patrón coincide con los órganos afectados por la ES, resultó de particular importancia evaluar la seguridad de este agente en esta población. Hubo una frecuencia alta y esperable de eventos adversos gastrointestinales, aunque se mantuvieron estables durante todo el estudio.

En general, los eventos adversos fueron más frecuentes en el grupo que aumentó la dosis en 2 semanas, en comparación con el que lo hizo en 4; el primer grupo registró mayor porcentaje de modificaciones de dosis y suspensiones del tratamiento. Los investigadores señalan que el período de titulación más prolongado podría contribuir a incrementar la tolerabilidad del fármaco. Los pacientes que recibían MFM (63.5% de la población), tuvieron menor proporción de eventos adversos graves y suspensiones del tratamiento y mayor mejoría en los puntajes de disnea. También presentaron menor porcentaje de infecciones que aquellos que no recibían esta medicación, aunque no está claro el mecanismo involucrado.

Es posible que la pirfenidona pueda detener el deterioro de la función pulmonar en la EPI-ES, dado que comparte varios mecanismos patogénicos con la FPI, aunque el diseño de este ensayo, de corta duración, no apuntaba a evaluar su eficacia en esta afección.

Los autores concluyen que la pirfenidona tiene un adecuado perfil de tolerabilidad en pacientes con EPI-ES y que el uso conjunto de MFM no la afecta. Señalan que el factor que más influye en la tolerabilidad es emplear un período prolongado para la titulación de la dosis.

Especialidad: Bibliografía - Reumatología