Ácidos Grasos Omega-3 en la Hipertrigliceridemia

• TITULO : Ácidos Grasos Omega-3 en la Hipertrigliceridemia
• AUTOR : Backes J, Anzalone D, Hillerman D, Catini J
• TITULO ORIGINAL : The Clinical Relevance of Omega-3 Fatty Acids in the Management of Hypertriglyceridemia
• CITA : Lipids in Health and Disease 15(118), Jul 2016
• MICRO : En este artículo se llevó a cabo una revisión sobre el tratamiento de la hipertrigiceridemia, el mecanismo de acción de los ácidos grasos omega-3, su biodisponibilidad, su eficiencia y su seguridad.

Introducción

La hipertrigliceridemia se define como una concentración plasmática de triglicéridos (TG) mayor de 150 mg/dl. Es una alteración frecuente que afecta hasta al 25% de la población. Su importancia radica en que los niveles elevados de TG se relacionan con una mayor incidencia de enfermedad cardiovascular (ECV), incluso en quienes logran controlar adecuadamente su colesterol con estatinas. Esto se debe a que contribuyen a la formación de placas ateroscleróticas y producción de ECV a través de varios mecanismos, como la contribución directa al depósito de colesterol en la íntima arterial y la activación de la inflamación, la apoptosis y la coagulación.

La hipertrigliceridemia grave, caracterizada por niveles de TG que sobrepasan los 500 mg/dl, también puede ser responsable de pancreatitis aguda, y se le adjudica aproximadamente el 7% de los casos totales. En general es causada por alteraciones genéticas, como la hiperlipoproteinemia o la deficiencia de lipoproteinlipasa. Se supone que la abundancia de quilomicrones causa una obstrucción en la microcirculación del páncreas, llevando a isquemia, edema e inflamación.

Debido a esto, es importante que los pacientes con hipertrigliceridemia reciban un tratamiento eficaz y seguro para reducir el riesgo de ECV y pancreatitis. En los casos graves, las normas recomiendan el uso de fármacos específicos para reducir los TG, tales como los fibratos, la niacina o los ácidos grasos omega-3 (AGO3). Por el otro lado, cuando la elevación de los TG es sólo moderada, recomiendan iniciar el tratamiento con una estatina, ya que a pesar de que reducen sobre todo los valores de colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), en dosis elevadas pueden también reducir los niveles de TG hasta en un 43%. Si los valores de TG continúan elevados a pesar de una dieta adecuada y el uso de estatinas, se puede agregar una droga específica para la reducción de los TG. No obstante, existe preocupación por los efectos adversos de la niacina y el aumento de miopatía y rabdomiólisis que pueden producir los fibratos en combinación con las estatinas. En abril de 2016, la Food and Drug Administration (FDA) emitió un comunicado en el cual se concluyó que los beneficios de la terapia combinada no son mayores que los riesgos, pero se continúa utilizando para los casos de hipertrigliceridemia grave. Se ha sugerido que el tratamiento con AGO3 podría ser una alterativa segura y eficaz a la niacina o los fibratos.

Las formulaciones de AGO3 se indican de manera complementaria a la dieta para la reducción de los niveles de TG en los casos graves. Existen tres fármacos con AGO3 aprobados: una combinación de etilésteres de AGO3 (EEAGO3), formada principalmente por una mezcla de ácido eicosapentaenoico (AEP) y ácido docosahexaenoico (ADH); el etilicosapent (EIP), un etiléster de AEP; y ácidos carboxílicos de omega 3 (ACO3), una mezcla de AEP, ADH y ácido docosapentaenoico (ADP). Aunque ya han sido aprobados por la FDA, todavía se encuentran en etapa de estudio y no están disponibles comercialmente. Aunque todas estas formulaciones han demostrado reducir los niveles de TG en los casos de hipertrigliceridemia grave y son bien toleradas, son diferentes en cuanto a sus efectos sobre el perfil lipídico y su biodisponibilidad. También existen suplementos dietarios de AGO3, aunque no están sujetos a las mismas regulaciones que los medicamentos, y su contenido de AGO3 es variable y muchas veces inadecuado para tratar de manera eficaz la hipertrigliceridemia.

En esta revisión, los autores se propusieron evaluar la relevancia clínica de los AGO3 para el tratamiento de la hipertrigliceridemia. Para ello, llevaron a cabo una búsqueda bibliográfica utilizando los términos (en inglés) «hipertrigliceridemia», «ácidos grasos» y «omega 3». Incluyeron todos los estudios en inglés efectuados en seres humanos entre agosto de 2005 y agosto de 2015. Encontraron un total de 166 publicaciones, y sólo consideraron las que contenían información clínica útil y relevante sobre las formulaciones de AGO3. También se revisaron las guías estadounidenses actuales sobre el tratamiento de las dislipidemias y la información sobre la prescripción de AGO3.

Tratamiento de la hipertrigliceridemia

A pesar de que las normativas difieren en su definición de hipertrigliceridemia grave, con valores que van desde más de 500 mg/dl a más de 1000 mg/dl, todas coinciden en que es deseable un valor menor de 150 mg/dl. También acuerdan en iniciar el tratamiento con un fármaco específico para la reducir los niveles de TG cuando éstos son muy elevados, y para valores intermedios utilizar estatinas sumadas a cambios en el estilo de vida. Por el otro lado, existen variaciones en cuanto a los objetivos de los tratamientos respecto al colesterol.

En ninguna guía se establece como objetivo de tratamiento los TG, a menos que sus valores superen los 500 mg/dl. Llegado el caso, debería iniciarse la administración de drogas específicas para los TG, tales como niacina, fibratos o AGO3, así como cambios en el estilo de vida (reducción de peso, restricción de alcohol y azúcar, actividad física). Si existe hipertrigliceridemia con valores menores de 500 mg/dl, y no se alcanzan los objetivos con las estatinas y los cambios en el estilo de vida, sugieren iniciar el uso de fármacos específicos para la reducción de los TG. Es necesario tener en cuenta que la FDA, en 2016, le retiró la aprobación a la niacina de liberación prolongada y a algunos fibratos para ser utilizados junto con una estatina.

Mecanismo de acción de los AGO3

Aunque se conoce que los AGO3 logran reducir los niveles de TG, los mecanismos exactos no se encuentran dilucidados. Algunos estudios sugieren que los AGO3 reducen los valores de TG mediante la disminución de su síntesis, reduciendo su incorporación a las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y su secreción, con aumento de la depuración desde las VLDL. Los AGO3 disminuirían la lipogénesis hepática por medio de la supresión de la expresión de la proteína 1c de unión a elementos reguladores de la producción de esteroles, lo cual, a su vez, reduciría la expresión de enzimas de síntesis de ácidos grasos, colesterol y TG. También se cree que reducen la oxidación beta de los ácidos grasos, lo cual aportaría menos sustratos para la síntesis de TG. Además, pueden inhibir enzimas hepáticas necesarias para la síntesis de TG, tales como la transferasa de diacilglicerol. Finalmente, incrementan la expresión de la lipoproteinlipasa, lo cual favorece la extracción de los TG de las VLDL y los quilomicrones.

Los principales componentes de las formulaciones de AGO3, el AEP y el ADH, reducen los niveles de TG, pero tienen efectos diferentes sobre el colesterol. En diversas investigaciones se determinó que el ADH logra reducir en mayor medida los valores de TG con aumento de los de LDLc, con respecto al AEP. El ADH también aumenta el nivel de colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad (HDLc), mientras que el AEP no lo hace. Se requieren de más estudios para establecer el mecanismo de estas diferencias y sus consecuencias. Los AGO3 también han demostrado reducir los valores de la apolipoproteína CIII, la cual se encuentra involucrada en la aterosclerosis, la ECV y la producción de TG.

Además de los efectos sobre los TG, los AGO3 presentan efectos sobre otros marcadores de ECV. Pueden reducir los valores de la fosfolipasa A2 y de la proteína C-reactiva de alta sensibilidad. Poseen efectos antiarrítmicos y antioxidantes, mejoran la función endotelial y reducen la aterogénesis de las lipoproteínas. También reducen los marcadores de actividad plaquetaria y se cree que inhiben su agregación. Además, se ha visto que el ADH reduce la presión arterial y la frecuencia cardíaca. A pesar de todos estos efectos, hasta la fecha no existen estudios de gran tamaño que demuestren que los AGO3 reduzcan la ECV y la incidencia de pancreatitis.

Biodisponibilidad

La absorción de los AGPO3 varía según las formulaciones. Las que contienen ACO3 presentan una biodisponibilidad 4 veces mayor que las que contienen los EEAGO3. La absorción de los etilésteres requiere de la hidrólisis por parte de la lipasa pancreática, cuyos niveles a su vez dependen de la cantidad de lípidos ingeridos. Debido a esto, con una dieta baja en grasas puede verse disminuida la absorción de los EEAGO3. Por otro lado, la absorción de la forma libre de los ácidos grasos no requiere de la lipasa pancreática, lo cual puede ser una ventaja, sobre todo en las dietas con contenido bajo en grasas que se indica a los pacientes con hipertrigliceridemia. Los ACO3 han demostrado reducir los niveles de TG con tomas de 2 a 4 g/día no relacionadas con las comidas.

Eficiencia de los AGO3

Con todas las formulaciones se observó una reducción estadísticamente significativa de los valores de TG, en comparación con placebo, en pacientes con niveles plasmáticos de TG superiores a 500 mg/dl. La magnitud de la disminución dependió del valor de TG inicial y de la dosis de AGO3. Debe notarse que existe una tendencia a que las formulaciones que contienen ADH produzcan un aumento de los valores de LDLc, aunque esto no se acompaña de un aumento del colesterol no asociado con HDL ni de la apolipoproteína B, y sí de un incremento de los niveles de HDLc. No obstante, las repercusiones clínicas de este efecto no están claras.

Estos efectos también se observaron en pacientes con niveles de TG moderadamente elevados y tratados con estatinas, aunque sin asociarse con un aumento de los valores de LDLc.

Como se dijo anteriormente, no existen investigaciones de gran tamaño que demuestren que los AGO3 reduzcan la ECV y la incidencia de pancreatitis. Sin embargo, se encuentran en proceso dos estudios multinacionales diseñados para investigar el efecto de los AGO3 sobre los resultados cardiovasculares, el Reduction of Cardiovascular Events with EPA – InterventionTrial (REDUCE-IT) y el Reduction of Cardiovascular Events with EPA – Intervention Trial (STRENGTH). En ellos se examinará la eficiencia y la seguridad de los AGO3 en pacientes de riesgo cardiovascular elevado y TG > 500 mg/dl, tratados con una estatina.

Seguridad

Las preparaciones de AGO3 se toleran bien habitualmente, con tasas de abandono del fármaco similares a las del placebo en los estudios. Los efectos adversos más frecuentes son gastrointestinales, y consisten en eructos, náuseas, diarrea y flatulencia. No afectan la función hepática ni presentan interacciones con otros medicamentos, como tampoco aumentan la incidencia de sangrado, ni siquiera en pacientes anticoagulados. No se conoce si pueden causar reacciones alérgicas en personas con alergias a los pescados o los mariscos, por lo cual deberían utilizarse con precaución en estos casos.

Suplementos dietarios de AGO3

Los suplementos dietarios de AGO3 se utilizan ampliamente, pero no se encuentran sujetos a los mismos controles que los medicamentos. Es por esto que sus contenidos de ADH y AEP pueden variar significativamente y estar por debajo de lo recomendado. Además, pueden contener otros lípidos e, incluso, colesterol.

La ingesta de AGO3 en la dieta también puede tener un papel en la reducción del riesgo de ECV. La American Heart Association, por ejemplo, recomienda el consumo de dos porciones semanales de pescado preferentemente graso. También se ha sugerido que los alimentos enriquecidos artificialmente con AGO3 podrían ser útiles, aunque esto no se encuentra estudiado y sus beneficios no están claros.

Conclusión

La hipertrigliceridemia grave (por encima de 500 mg/dl) debe tratarse inmediatamente con agentes específicos para reducir el riesgo de pancreatitis. En los casos de niveles intermedios (200 a 500 mg/dl) se indican fármacos ad hoc, que incluyen los AGO3, los cuales resultan en general eficaces y seguros.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica