Evaluación del Tratamiento de la Psoriasis en Placa con Inhibidores de la Fosfodiesterasa 4

• TITULO : Evaluación del Tratamiento de la Psoriasis en Placa con Inhibidores de la Fosfodiesterasa 4
• AUTOR : Gooderham M, Papp K
• TITULO ORIGINAL : Selective Phosphodiesterase Inhibitors for Psoriasis: Focus on Apremilast
• CITA : Biodrugs 29(5): 327-339, Oct 2015
• MICRO : La psoriasis es un cuadro clínico frecuente caracterizado por un proceso inflamatorio mediado por la respuesta inmunitaria. El presente artículo evalúa los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 como una opción terapéutica para estos pacientes, con especial hincapié en el apremilast.

Introducción

La degradación del 3’,5’-monofosfato cíclico de adenosina (AMPc) a monofosfato de adenosina (AMP) por la fosfodiesterasa (PDE) 4 es un paso fundamental en la regulación de la respuesta inflamatoria. El AMPc es un segundo mensajero clave y su degradación disminuye la actividad de la proteína-quinasa A, lo que determina incrementos en la producción de algunos mediadores proinflamatorios, como el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor [TNF])-alfa o la interleuquina [IL]-23, y a disminuciones en las citoquinas antiinflamatorias (IL-10).

La psoriasis es una enfermedad compleja, con manifestaciones en la piel, las articulaciones y, probablemente, el intestino, provocadas por un proceso inflamatorio mediado por la respuesta inmunitaria. Las células del sistema inmunitario presentan una expresión selectiva de PDE4, situación asociada a su activación y regulación positiva en las placas de psoriasis crónica y en otras afecciones inflamatorias.

Los inhibidores de PDE4 actúan mediante una unión competitiva al sitio catalítico del AMPc, lo que lleva a un aumento intracelular de este segundo mensajero y, en consecuencia, a una reducción de los mediadores inflamatorios y un aumento de los mediadores antiinflamatorios. Los efectos de estos agentes se investigaron en distintos cuadros inflamatorios, como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la dermatitis atópica, la enfermedad de Behçet, la psoriasis y la artritis psoriásica (APs).

Un inhibidor selectivo de la PDE4 es el apremilast, el cual demostró bloquear la producción de citoquinas inflamatorias, como el interferón (IFN)-gamma, el TNF-alfa, la IL-12, la IL-17 y la IL-23, todas vinculadas a la patogenia de la psoriasis. Este agente se evaluó en el tratamiento de la psoriasis y de la APs, y su eficacia y seguridad se demostraron en ensayos clínicos de fases II y III.

El apremilast en la psoriasis en placa: ensayos de fase II

Se realizaron estudios de fase II, a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo para evaluar la eficacia del apremilast. Por un lado, un ensayo de 12 semanas, con una cohorte de 259 pacientes, evaluó el área de psoriasis y el índice de severidad (Psoriasis Area and Severity Index, PASI). El estudio demostró una reducción de un 75% (PASI-75) en el 24.4% de los pacientes tratados con apremilast en dosis de 20 mg 2 veces por día (BID) en comparación con el 10.3% de los pacientes asignados a placebo. Por otro lado, un estudio cruzado de fase IIb (n = 353) comparó a pacientes tratados con placebo o con apremilast en dosis de 10 mg, 20 mg o 30 mg BID durante 16 semanas. Después de las 16 semanas, los pacientes del grupo asignado a placebo fueron aleatorizados para recibir 20 mg o 30 mg de apremilast BID hasta la semana 24. A las 16 semanas, un 11% de los pacientes tratados con 10 mg de apremilast BID, un 29% de los tratados con apremilast 20 mg BID, un 41% de quienes recibieron 30 mg BID y sólo un 6% de los pacientes del grupo placebo alcanzaron el criterio de valoración principal, que fue el PASI-75. En los estudios mencionados, los pacientes tratados con apremilast tuvieron además mejorías en el Dermatology Life Quality Index (DLQI), en laVisual Analog Scale (VAS) de prurito, en el Physical Component Summary (PCS), en el Mental Component Summary (MCS) y en el Short Form (SF)-36 de puntaje de dominio individual. Los efectos adversos (EA) fueron leves a moderados; los más frecuentes fueron cefalea, náuseas, infecciones del tracto respiratorio superior y diarrea.

El apremilast en la psoriasis en placa: ensayos de fase III

La seguridad y eficacia del apremilast en pacientes con psoriasis en placa moderada o severa se evaluó en ensayos de fase III. En los estudios Efficacyand Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis (ESTEEM) 1 y 2, se comparó el apremilast con placebo, mientras que en el ensayo Evaluation in a Placebo-Controlled Study of Oral Apremilast and Etanercept in Plaque Psoriasis (LIBERATE) se lo comparó con etanercept y placebo.

ESTEEM 1 y 2: información sobre la eficacia a las 16 y 32 semanas

Los estudios de fase III ESTEEM 1 (n = 844) y ESTEEM 2 (n = 413) fueron aleatorizados, a doble ciego, y evaluaron la eficacia y seguridad de 30 mg de apremilast BID en pacientes con psoriasis en placa moderada a severa. Los pacientes fueron aleatorizados siguiendo un ratio de 2:1 en 2 subgrupos: uno tratado con apremilast 30 mg BID (n = 562 y n = 282, respectivamente) y el segundo, con placebo (n = 274 y n = 137, respectivamente). Todos los pacientes en el grupo placebo, en la semana 16, fueron cambiados al grupo apremilast 30 mg BID hasta la semana 32. Posteriormente, los que recibieron apremilast 30 mg BID y alcanzaron el PASI-75 (en el ESTEEM 1) o el PASI-50 (en el ESTEEM 2) fueron aleatorizados siguiendo un ratio de 1:1 para recibir apremilast 30 mg BID o placebo. Finalmente, en la semana 52, todos los pacientes reanudaron el tratamiento con apremilast.

Tanto en el ESTEEM 1 como en el ESTEEM 2, en la semana 16, se observaron mejoras significativas en el PASI-75 y en el PASI-50 en los pacientes tratados con apremilast BID. También se registraron mejoras en el Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI), con una mayor proporción de pacientes que obtuvieron una mejora de más del 50% en el NAPSI (NAPSI-50), en el Scalp Physician’s Global Assessment (ScPGA) y en el Palmoplantar Psoriasis Physician’s Global Assessment (PPPGA).

El tratamiento con apremilast 30 mg BID también se asoció con una mayor proporción de pacientes que alcanzaron una mínima diferencia de importancia clínica (Minimum Clinically Important Difference, MCID) en el DLQI y en el puntaje VAS de prurito a las 16 semanas en comparación con lo observado al inicio del estudio. En el ESTEEM 1, el 70.2% de los pacientes tratados con apremilast 30 mg BID por 16 semanas tuvieron una mejoría de más de 5 puntos en el DLQI, frente al 33.5% de los que recibieron placebo. En el ESTEEM 2, el 70.8% de los pacientes tratados con apremilast 30 mg BID alcanzaron una mejora de más de 5 puntos en el DLQI a las 16 semanas frente al 42.9% en el grupo placebo.

ESTEEM 1 y 2: información sobre la eficacia a las 52 semanas

En la semana 52 se evaluó, en el ESTEEM 1, el tiempo hasta la pérdida de las mejoras en el PASI y de la respuesta PASI-75. La respuesta PASI-75 se consiguió nuevamente en el 70.3% de los pacientes aleatorizados a placebo y que luego reiniciaron el tratamiento con apremilast 30 mg BID. El tiempo promedio de pérdida de la respuesta PASI-75 fue de 5.1 y 17.7 semanas para los pacientes realeatorizados a placebo y apremilast 30 mg 2 veces por día, respectivamente.

ESTEEM 1 y 2: información sobre la seguridad

La mayoría de los EA, en los pacientes tratados con apremilast 30 mg BID, fueron leves o moderados, lo que demostró un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad durante 104 semanas. Los EA más frecuentes fueron diarrea, infecciones del tracto respiratorio superior, náuseas, nasofaringitis, cefalea tensional, y cefalea. La tasa de discontinuación por diarrea y náuseas fue menor del 2%.

LIBERATE: información sobre la eficacia en las semanas 16 y 32

La eficacia y seguridad del tratamiento con apremilast 30 mg BID se comparó con placebo (criterio de valoración principal) y con 50 mg semanales de etanercept (criterio de valoración secundario) en el ensayo clínico de fase IIIb LIBERATE.

Los pacientes fueron aleatorizados siguiendo un ratio de 1:1:1 para recibir apremilast 30 mg BID (n = 83), etanercept 50 mg una vez por semana (n = 83) o placebo (n = 84) durante las primeras 16 semanas del estudio. En la semana 16, todos los pacientes en los grupos placebo o etanercept fueron cambiados al grupo apremilast hasta la semana 32.

El estudio demostró mejoras estadísticamente significativas en el PASI-75 en la semana 16, tanto en el grupo tratado con apremilast como en el tratado con etanercept en comparación con los individuos asignados a placebo. La respuesta fue sostenida en el brazo que continuó tratado con apremilast hasta la semana 32. También se observó que un mayor porcentaje de pacientes en los grupos apremilast y etanercept consiguieron puntajes sPGA de 0-1 a la semana 16, al compararlos con los asignados a placebo. Con respecto al puntaje DLQI, en la semana 16 fue mayor en los pacientes tratados con apremilast (-8.3) o con etanercept (-7.8) que en los que recibieron placebo (-3.8). Esta situación fue sostenida en los individuos tratados con apremilast hasta la semana 32.

LIBERATE: información sobre la seguridad

El perfil de seguridad del apremilast fue aceptable y similar en los pacientes que cambiaron de etanercept a apremilast y en quienes recibieron apremilast en la primera etapa.

PALACE: información sobre la eficacia a las 24 semanas en la artritis psoriásica

La eficacia y seguridad del apremilast en los pacientes con APs fue evaluada en el estudio de fase III PALACE. Se aleatorizó a pacientes con APs activa (n = 504) siguiendo un ratio de 1:1 para recibir apremilast 20 mg o 30 mg BID, o placebo. En la semana 16, los que no presentaron una disminución de más del 20% en el recuento de articulaciones inflamadas fueron aleatorizados nuevamente para recibir apremilast si habían sido tratados inicialmente con placebo, o permanecieron en el grupo apremilast. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron una mejora del 20% en los criterios de respuesta del American College of Rheumatology (ACR) a las 16 semanas. Los pacientes tratados con apremilast 20 mg BID (30.4%) o apremilast 30 mg BID (38.1%) alcanzaron una mayor tasa de respuesta al compararlos con los asignados a placebo (19%) a la semana 16.

Cuidados y precauciones: información adicional de los estudios sobre la psoriasis

El 12% de los pacientes tratados con apremilast 30 mg BID, en comparación con el 5% de los asignados a placebo, tuvieron pérdidas de peso del 5% al 10%. También se observaron pérdidas de peso mayores del 10% en el 2% de los pacientes tratados con apremilast 30 mg BID, frente al 1% del grupo placebo. Por esto, el peso es un parámetro a controlar durante el tratamiento.

Los pacientes con psoriasis tienen un mayor riesgo de ansiedad, depresión e ideas suicidas. La información derivada de los estudios realizados con apremilast no sugiere un incremento de la depresión o la ideación suicida en estos pacientes al compararlos con los que recibieron placebo.

Con respecto a la disfunción renal, la dosis debe ser reducida a 30 mg una vez por día en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina menor de 30 ml/min).

Por último, el uso de agentes inductores del citocromo P-450 no se recomienda en los pacientes tratados con apremilast, ya que se demostró que la administración de fuertes inductores del citocromo P-450, como la rifampicina, llevan a reducciones en la exposición sistémica al apremilast que pueden derivar en la pérdida de su eficacia.

Conclusión

Los autores concluyen que el apremilast demostró reducir la gravedad de la psoriasis en placa severa o moderada. Además de su eficacia, presentó un perfil de seguridad y tolerabilidad aceptable. El tratamiento se asoció con cuadros gastrointestinales leves, que ocurrieron al comienzo del tratamiento y se resolvieron con el tiempo, sin necesidad de un control de laboratorio. Estos resultados convierten al apremilast en una opción terapéutica atractiva para los pacientes con psoriasis en placa.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología - Farmacología