Efecto del Ejercicio Físico y del Carvedilol en el Ventrículo Izquierdo Sometido a una Sobrecarga de Volumen Experimental

• TITULO : Efecto del Ejercicio Físico y del Carvedilol en el Ventrículo Izquierdo Sometido a una Sobrecarga de Volumen Experimental
• AUTOR : Lachance D, Dhahri W, Couet J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Endurance Training or Beta-Blockade Can Partially Block the Energy Metabolism Remodeling Taking Place in Experimental Chronic Left Ventricle Volume Overload
• CITA : BMC Cardiovascular Disorders 14(190), Dic 2014
• MICRO : En ratas con insuficiencia aórtica provocada, se demostró que el ejercicio físico y el carvedilol modifican diversas vías relacionadas con la dilatación ventricular y el metabolismo energético.

Introducción y objetivos

El metabolismo energético alterado parece jugar un papel fundamental en la aparición y la progresión de la insuficiencia cardíaca (IC), con compromiso tanto de la función sistólica como de la diastólica.

Las alteraciones del metabolismo energético no fueron bien estudiadas en las valvulopatías; por ejemplo, en la insuficiencia aórtica (IAO) crónica, el ventrículo se dilata progresivamente y los síntomas de IC aparecen luego de un largo período, pero se desconoce por qué en un momento dado aparecen los síntomas. No existen tratamientos farmacológicos eficaces para los pacientes con IAO, y se indica el reemplazo valvular cuando se dilata el ventrículo, cae la fracción de eyección o comienzan los síntomas.

Este grupo de autores demostró, en modelos animales de IAO, que la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, así como la inhibición del sistema adrenérgico pueden reducir la hipertrofia, preservar la función sistólica y mejorar la supervivencia. Además, demostraron similares beneficios con terapias no farmacológicas, como el entrenamiento de resistencia moderado. En la IAO, el ventrículo izquierdo sufre una hipertrofia excéntrica debido a un metabolismo energético alterado, antes de manifestar una disminución en los parámetros de contractilidad, y se produce un rápido cambio energético con un consumo de glucosa en vez de lípidos.

Los autores se plantearon como objetivo, por un lado, evaluar la alteración en el metabolismo energético a largo plazo en ventrículos sometidos a sobrecarga de volumen provocada por IAO en ratas Wistar, y por otro, evaluar si el agregado de betabloqueantes o de ejercicio se asocia con una optimización del manejo de la energía.

Métodos

Se estudiaron ratas Wistar a las que se les realizó una IAO quirúrgica o una esternotomía sin cirugía. Se sacrificaron dos grupos de 15 ratas a los 90 y 180 días, y dos grupos de 30 ratas a los 270 días. También se evaluó un grupo de 10 ratas control, y se efectuó un subanálisis con evaluación con microtomografía por emisión de positrones (micro-PET) con 8 ratas luego de la cirugía. El entrenamiento se realizó con una cinta a 10 grados de inclinación, motorizada, en 20 ratas. Se utilizó carvedilol en dosis de 30 mg/kg/día, diluido en el agua, en 4 grupos de ratas, durante 6 meses. El protocolo fue aprobado por la universidad de Sherbrooke en Canadá. Al final del estudio se sacrificaron los animales y se evaluó el peso de los corazones.

Las evaluaciones ecocardiográficas se realizaron bajo anestesia, antes de la cirugía y después de ésta, y a las dos semanas y a los 3, 6 y 9 meses. Se analizó también la micro-PET con un equipo Gamma, y la determinación de ARN mensajero en el ventrículo izquierdo con la técnica de reacción en cadena de la polimerasa por transcriptasa inversa (RT-PCR, por su sigla en inglés).

Las variables continuas se describen como medias y desviación estándar o medianas e intervalos intercuartílicos de acuerdo con su tipo de distribución. Los análisis comparativos se realizaron con las pruebas de tde Student, de Mann-Whitney o análisis de la varianza. Se utilizó el programa estadístico Graph Pad Prism para Windows y se consideró significativo un valor de p < 0.05.

Resultados

No se observaron diferencias en el peso de las ratas con IAO o sin ella; sin embargo, el peso del ventrículo izquierdo fue mayor en las ratas con IAO.Los diámetros de fin de sístole y fin de diástole del ventrículo izquierdo se incrementaron a los 3 meses en las ratas con IAO, y continuaron aumentando, pero más lentamente, en los meses subsiguientes. La fracción de eyección se redujo progresivamente, pero dicho cambio fue de poca magnitud, y ninguno de los animales presentó fracción de eyección menor que 60% a los 9 meses.

El resultado final fue que las ratas con IAO presentaron, a los 9 meses, ventrículos notablemente dilatados con hipertrofia excéntrica y fracción de eyección preservada. Además, tuvieron mayor volumen sistólico pero menor frecuencia cardíaca. También se evaluaron parámetros diastólicos y se encontró que las ratas con IAO presentaban con cociente E/Ea mayor, lo que sugiere un incremento en la presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo.

Se observó una modificación en la expresión de las cadenas alfa y beta de miosina, con un cociente alfa/beta reducido y con incremento en la expresión del péptido natriurético auricular (ANP, por su sigla en inglés). Por otro lado, utilizando la micro-PET se comprobó un mayor consumo miocárdico de glucosa, principalmente en la pared libre del ventrículo izquierdo, anterior y lateral.

Los autores evaluaron, además, la actividad enzimática de la hidroxiacil-coenzima A deshidrogenasa (HADH), enzima responsable de la beta oxidación de los ácidos grasos, cuyos niveles estuvieron reducidos en los animales sometidos a IAO en la comparación a los 9 meses de la cirugía. En concordancia con esta observación, se comprobó un incremento en el nivel de actividad de la fosfofructoquinasa (PFK). Las ratas con IAO también demostraron una menor actividad de la citrato sintasa (CS) y una mayor actividad en la hexoquinasa (HK). El primer paso en la cadena de transporte de electrones mitocondrial fue mucho menor en las ratas con IAO, sin que se verificaran diferencias en la enzima lactato deshidrogenasa.

Posteriormente, se analizó el efecto del ejercicio físico moderado, el cual mostró, por un lado, una tendencia a la mejora de la hipertrofia ventricular, y por otro, una normalización de la actividad enzimática previamente deteriorada por la IAO, demostrada por la completa normalización de la actividad de HADH, carnitina palmitoil transferasa (CPT), PFK y CS. Luego se evaluaron los efectos en la expresión de genes relacionados con la actividad física y el metabolismo celular, y las proteínas para la entrada de ácidos grasos a la célula (FAT/CD36) y a la mitocondria (CPT1 y CPT2) se vieron reducidos en las ratas con IAO, así como los transportadores de glucosa GLUT4. También se observaron reducciones en la expresión de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas alfa (PPAR-alfa) y de su coactivador, el PGC-1alfa y de otros genes relacionados con el metabolismo energético, como la proteína de desacople 3 (UCP3) y la adenina translocasa nucleótido translocasa 1 (ANT1).

El tratamiento durante 6 meses con carvedilol demostró mejorar el metabolismo energético, ya que modificó todos los valores de las enzimas evaluadas y, en concordancia con ello, las ratas que recibieron carvedilol presentaron regresión de la hipertrofia.

Discusión y conclusiones

En este estudio se realizó una evaluación longitudinal acerca de los mecanismos relacionados con el remodelado ventricular luego de una IAO. Como el corazón no posee grandes reservas energéticas, se adapta a los cambios en la oferta de sustratos para optimizar su funcionamiento. En este modelo animal de IAO provocada, se observó una hipertrofia excéntrica progresiva del ventrículo izquierdo, pero la aparición de IC fue tardía. Se pudo comprobar un cambio en la expresión de las cadenas pesadas de miosina alfa y beta, que puede predecir la aparición de IC.

En este estado, los autores pudieron demostrar con la técnica de micro-PET que el miocardio ventricular en la IAO incrementa el consumo de glucosa, aunque la distribución no es homogénea. Por otro lado, se comprobó que, con el envejecimiento normal, las ratas presentan menor actividad de las enzimas relacionadas con el metabolismo, y en el contexto de la IAO dicho fenómeno se exacerba.

El ejercicio físico regular tiene efectos beneficiosos sobre la maquinaria energética celular. El tratamiento con carvedilol también demostró una mejoría en el manejo energético, pero se observaron diferencias en el perfil de modificaciones genéticas y metabólicas provocadas por el carvedilol o por el ejercicio.

En conclusión, el miocardio con sobrecarga de volumen crónica presenta un estrés metabólico relevante, y presenta, a lo largo del tiempo, anomalías metabólicas, con incremento del consumo de glucosa. Los médicos habitualmente no realizan intervenciones en estos pacientes hasta que sus ventrículos izquierdos se dilatan demasiado, aparecen la caída de la fracción de eyección u ocurren síntomas cardiovasculares. Sobre la base de estos hallazgos, se sugiere que la sobrecarga de volumen crónica lleva a la aparición de anormalidades metabólicas, incluso antes que la fracción de eyección empiece a decaer. Se requieren más estudios para comprobar si el beneficio observado con el carvedilol o con el ejercicio físico en las ratas se plasma en una reducción de eventos clínicos en los seres humanos.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología