Eficacia y Seguridad de la Carbidopa-Levodopa de Liberación Prolongada

• TITULO : Eficacia y Seguridad de la Carbidopa-Levodopa de Liberación Prolongada
• AUTOR : Waters C, Nausieda P, Gupta S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Long-Term Treatment With Extended-Release Carbidopa-Levodopa (IPX066) in Early and Advanced Parkinson’s Disease: A 9-Month Open-Label Extension Trial
• CITA : CNS Drugs 29(4): 341-350, Abr 2015
• MICRO : En los pacientes con enfermedad de Parkinson, temprana o avanzada, el tratamiento durante nueve meses con el nuevo preparado de carbidopa-levodopa de liberación prolongada (IPX066) se asocia con un buen perfil de tolerabilidad y seguridad, compatible con el uso de agentes dopaminérgicos.

Introducción

La levodopa constituye el tratamiento de primera línea para los pacientes con enfermedad de Parkinson (EP). La levodopa, por lo general, se utiliza en combinación con un inhibidor de la dopa-descarboxilasa, como carbidopa. En la medida en que la EP progresa, la terapia por vía oral con levodopa suele asociarse con fluctuaciones motoras, con desaparición del efecto entre las dosis (períodos «off»), y discinesias (movimientos involuntarios). Algunos enfermos presentan, incluso, períodos de parkinsonismo refractario, impredecible e incapacitante, asociado con compromiso sustancial de la calidad de vida.

Los estudios de investigación neurofisiológica sugirieron que las complicaciones podrían obedecer a las modificaciones bruscas, no fisiológicas, en la concentración de levodopa, en el contexto de la terapia prolongada con los preparados convencionales de levodopa que se usan por vía oral. De hecho, en diversos trabajos, la infusión continua de levodopa se asoció con reducciones significativas de los períodos «off» y de las discinesias. En este escenario, los preparados de levodopa que generan mayor estabilidad en los niveles plasmáticos podrían ser particularmente útiles. No obstante, en numerosos ensayos, el reemplazo del tratamiento con comprimidos de liberación inmediata (LI) de levodopa por preparados de liberación controlada no se asoció con reducción significativa del período «off» ni con una respuesta predecible.

Los laboratorios Impax de los Estados Unidos crearon un nuevo preparado – IPX066– de liberación prolongada (LP) con levodopa y carbidopa, en una relación 1:4, con el objetivo de lograr rápidamente las concentraciones plasmáticas terapéuticas de la levodopa y de mantenerlas durante el intervalo entre las dosis, de alrededor de seis horas, en los pacientes con EP temprana y avanzada.

En un estudio en fase II de diseño cruzado se compararon las propiedades farmacocinéticas de este producto, con las del preparado de carbidopa-levodopa (C-L) de LI, en pacientes con EP avanzada y fluctuaciones motoras; se comprobó un índice inicial de absorción rápido, similar al que se logra con la C-L de LI. La administración de IPX066 mantuvo las concentraciones plasmáticas por encima del 50% de la concentración plasmática máxima (Cmáx) durante períodos más prolongados, en comparación con el uso de C-L de LI (4 horas, respecto de 1.4 horas). Asimismo, el nuevo agente disminuyó el cociente entre la Cmáx y la concentración mínima (12, en comparación con 82.2) y el índice de fluctuaciones (1.5, respecto de 3.2) en el estado de equilibrio.

En los pacientes con EP avanzada, la biodisponibilidad estimada de IPX066 es cercana al 70%, en términos del área bajo la curva (ABC) de la concentración y tiempo de la levodopa, y de 30%, en relación con la Cmáx, en comparación con los comprimidos de C-L de LI. En dos estudios clínicos en fase III se refirió la eficacia y la seguridad de IPX066 durante 30 semanas de tratamiento, en pacientes con EP temprana, y durante 19 semanas en sujetos con EP avanzada. En el presente trabajo se comunican la seguridad y la eficacia del tratamiento prolongado con este nuevo preparado de levodopa en pacientes con EP temprana y avanzada.

Pacientes y métodos

Los participantes habían completado los estudios clínicos en fase III con IPX066 o el ensayo cruzado en fase II y requerían tratamiento con levodopa.

El estudio APEX-PD fue una investigación en fase III, a doble ciego, de grupos paralelos y aleatorizada, de 30 semanas de duración, en la cual se analizaron los efectos de tres dosis fijas de IPX066, respecto de placebo, en 381 pacientes con EP temprana que no habían recibido levodopa con anterioridad (no expuestos a levodopa durante más de 30 días, en el transcurso de las cuatro semanas previas al enrolamiento); tampoco utilizaban agonistas de la dopamina. Los pacientes fueron asignados a placebo o al tratamiento con IPX066, en dosis de 145, 245 o 390 mg tres veces por día. Se estimó que esos esquemas de terapia con IPX066 generarían valores de ABC para la levodopa, similares a los que se logran con la administración de 300, 500 y 800 mg por día de C-L de LI, respectivamente, y valores de Cmáx semejantes a los que se obtienen con la utilización de C-L de LI en dosis de 45, 75 y 120 mg, en ese orden.

En el estudio de fase III ADVANCE-PD, una investigación aleatorizada, a doble ciego, de doble simulación y de grupos paralelos, se compararon los efectos de IPX066 y de C-L de LI en 393 pacientes con EP avanzada, con períodos «off» de, al menos, 2.5 horas por día. Durante tres semanas de terapia abierta, el esquema de C-D de LI se ajustó en cada paciente; posteriormente, en el transcurso de seis semanas se efectuó la conversión al tratamiento con IPX066, sobre la base del esquema ajustado de C-L de LI. Luego, los enfermos fueron asignados al tratamiento con IPX066 o con C-L de LI durante las 13 semanas del período de mantenimiento.

Los parámetros basales considerados fueron aquellos que se registraron en los enfermos en quienes el estudio comenzó en el transcurso de las cuatro semanas posteriores a la finalización de la investigación anterior o los que se obtuvieron en un nuevo control, en aquellos enfermos en quienes el intervalo entre los ensayos fue más prolongado (este fenómeno tuvo lugar en todos los pacientes que habían completado el estudio en fase II).

Durante la fase de extensión se dispuso de preparados de IPX066 con combinaciones de C-L de 23.5/95, 36.25/145, 48.75/195 o 61.25/245 mg. Los esquemas individuales se lograron mediante la combinación de diferentes cápsulas. La dosis inicial recomendada fue de 95 mg tres veces por día durante unos tres días, con aumento opcional posterior, cada tres días, a una cápsula de 145 mg tres veces por día, dos cápsulas de 95 mg tres veces por día y dos cápsulas de 145 mg con la misma frecuencia. En los enfermos con EP avanzada, la dosis inicial recomendada fue la misma que la utilizada durante el período abierto de conversión de la dosis, en el estudio previo. En todos los enfermos se sugirió la ingesta de la medicación cada seis horas (tres dosis por día, durante las horas diurnas); los enfermos pudieron utilizar una dosis adicional al momento de ir a dormir, pero no debían ingerir más de cinco dosis por día. Si bien el intervalo entre las dosis pudo variar, siempre debió ser de cuatro horas o más. Durante el estudio, la dosis pudo ser ajustada, según el criterio del profesional. Se prohibió la utilización de inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) no selectivos, pero se permitió el uso simultáneo de rasagilina en dosis terapéuticas.

En los meses 1, 5 y 9 se determinó la seguridad del tratamiento con IPX066; en los meses 1 y 9 también se efectuaron estudios de laboratorio y electrocardiograma. La eficacia clínica se determinó con la Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS), partes I a IV, valorada durante los períodos «on». Otras escalas de valoración fueron la Patient Global Impression (PGI), el cuestionario de calidad de vida EuroQol de cinco dimensiones (EQ-5D), el cuestionario de EP de 39 secciones (PDQ-39) y el Short-Form de 36 dominios (SF-36).

Los pacientes con EP temprana y avanzada se analizaron por separado. Los puntajes de la parte II (actividades cotidianas) y de la parte III (evaluación motora) de la UPDRS se calcularon al inicio y al final del estudio previo y en los meses 1, 5 y 9 de la fase de extensión, en tanto que la PGI se determinó en los meses 1, 5 y 9; los resultados se agruparon en tres categorías (estado de insatisfacción, satisfacción o ninguno). Al final de estudio previo y en el mes 9 de la fase de extensión se evaluó el porcentaje de tiempo en «off», a partir de un análisis post hoc descriptivo con los puntajes de la parte IV de la UPDRS (pregunta 39: 0, ausencia; 1, 1% a 25%; 2, 26% a 50%, 3, 51% a 75% y 4, 76% a 100% del tiempo).

Resultados

Para la fase de extensión fueron reclutados 617 pacientes de los Estados Unidos y Europa, a partir de 2010. El 89.3% de los enfermos con EP temprana del APEX-PD ingresó a la fase de extensión (268 de 300); 254 de ellos (94.8%) completaron la investigación. Se incluyeron 349 de 395 pacientes con EP avanzada (88.4%): 336 participantes del estudio ADVANCE-PD y 13 sujetos de la investigación en fase II; 313 enfermos (89.7%) completaron la fase de extensión. Al considerar la duración del tratamiento en los estudios anteriores, los pacientes con EP temprana estuvieron expuestos a IPX066 durante 39 a 69 semanas, en tanto que los pacientes con EP avanzada recibieron tratamiento durante 40 a 58 semanas. El último enfermo completó la fase de extensión en octubre de 2011.

Los enfermos tenían 64.1 años en promedio (41 a 89 años) y casi todos eran de raza blanca. Si bien la mayoría era de sexo masculino, el porcentaje de mujeres fue más alto entre los enfermos con EP temprana, en comparación con los pacientes con EP avanzada (42% y 35%, respectivamente). En promedio, los pacientes con EP temprana fueron de más edad al momento del diagnóstico, en comparación con el grupo de EP avanzada (62.4 años y 55.5 años en ese orden).

A los nueve meses de la fase de extensión (o al momento de la interrupción prematura del estudio), el 83.3% de los pacientes con EP temprana (219 de 263) recibían entre 435 y 1170 mg por día de IPX066, equivalentes a 300 a 820 mg diarios de levodopa de LI, luego de la corrección para la biodisponibilidad relativa de 70%. La mediana de la dosis total de IPX066 fue de 720 mg por día, correspondiente a unos 500 mg diarios de levodopa de LI. Las dosis de IPX066 fueron similares a las dosis de este producto en el estudio previo (435, 735 o 1170 mg diarios). El 78.3% de los enfermos (206 de 263) mantuvieron el esquema de administración de tres veces por día; el 9.9% utilizó IPX066 dos veces por día y un enfermo usó una única dosis por día. El 11% usaba cuatro dosis diarias y sólo un paciente ingería IPX066 cinco veces por día.

A los nueve meses (o al momento de la interrupción prematura del estudio), el 84.5% de los enfermos del ADVANCE-PD (278 de 329) utilizaban 800 a 2450 mg diarios de IPX066, equivalentes a 560 a 1715 mg por día de levodopa de LI. El 4.9% utilizaba menos de 800 mg por día y el 10.6% estaba tratado con más de 2450 mg diarios. La mediana de la dosis de IPX066 fue de 1450 mg por día, correspondiente a unos 1015 mg por día de levodopa de LI. La mediana de la dosis de IPX066, entre los pacientes del ADVANCE incluidos en la fase de extensión, fue de 1330 mg por día; por lo tanto, los aumentos de la mediana de la dosis (y también de la dosis promedio) fueron inferiores al 10%.

Al noveno mes, el 45.2%, 42.5% y 10.6% de los pacientes con EP avanzada utilizaban IPX066 3, 4 o 5 veces por día, respectivamente; cuatro pacientes (1.2%) ingerían el fármaco más de cinco veces por día. En la mayoría de los enfermos, la frecuencia de la administración durante el estudio previo se mantuvo al noveno mes; el 79.7%, 82.2% y 83.3% de los pacientes que utilizaron IPX066 tres veces o menos, cuatro y cinco veces por día, respectivamente, en el estudio previo mantuvieron el mismo esquema de dosificación.

Al momento del inicio de la fase de extensión, aproximadamente la mitad de los pacientes con EP avanzada, pero casi ningún enfermo con EP temprana, utilizaban agonistas dopaminérgicos. Alrededor de la cuarta parte de los pacientes de cada grupo esta medicada con inhibidores de la MAO-B, aproximadamente la quinta parte usaba amantadina y menos del 5% recibía anticolinérgicos.

Durante la fase de extensión, el 6% de los sujetos con EP temprana y el 6.9% de los pacientes con EP avanzada siguieron usando medicación con levodopa; en el mismo orden, el 3.4% y 3.2% continuaron el tratamiento con inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa.

El 57.2% de los enfermos que ingresaron en la fase de extensión (353 de 617) refirieron efectos adversos; las caídas fueron el único efecto adverso referido con una frecuencia superior al 5% en el total de la población evaluada en la fase de extensión.

El insomnio y las náuseas fueron los efectos adversos más frecuentes en los pacientes con EP temprana, en tanto que las caídas y las discinesias fueron más comunes en los pacientes con EP avanzada. Entre los individuos con EP temprana, la frecuencia de discinesias fue del 1.9% (n = 5, todos ellos tratados con IPX066 en el estudio original). El 6.9% de los pacientes con EP avanzada presentaron este efecto adverso.

Cuatro sujetos (0.6%) fallecieron durante la fase de extensión (como consecuencia de accidente cerebrovascular hemorrágico, pancreatitis hemorrágica y cáncer de próstata; en el último paciente, la causa del deceso no se conoció). Ningún fallecimiento se consideró relacionado con el tratamiento.

El 7% de los participantes (n = 43) presentaron efectos adversos graves, como fracturas del cuello femoral (n = 3) y caídas, fibrilación auricular, gastritis, hiponatremia, canal estrecho y artrosis de columna (n = 2 en cada caso). El 2.6% de los enfermos (n = 16) interrumpieron el estudio como consecuencia de efectos adversos, esencialmente náuseas, alucinaciones y mareos (n = 2 en cada caso).

En los sujetos con EP temprana y avanzada, los puntajes de las partes II y III de la UPDRS reflejaron el mismo patrón de mejoría que se registró en los estudios previos. Entre los sujetos con EP temprana, los enfermos tratados previamente con placebo lograron puntajes promedio similares a los que se obtuvieron en los pacientes tratados con IPX066 en el APEX-PD (24.9, respecto de 24 puntos al noveno mes). Entre los individuos con EP avanzada, los pacientes anteriormente asignados a C-L de LI en el ADVANCE-PD lograron puntuaciones promedio similares a las que se obtuvieron en los enfermos asignados a IPX066 en ese estudio (28.1, respecto de 28.2 en el noveno mes).

El puntaje promedio del PDQ-39 en el mes 9 declinó levemente, en comparación con los puntajes alcanzados en el trabajo anterior; sin embargo, los puntajes calculados en el mes 9 fueron similares en todos los enfermos, de manera independiente de la terapia con IPX066 en los estudios anteriores. Los puntajes del SF-36 y del EQ-5D se modificaron poco. Alrededor del 80% de los enfermos refirieron estar satisfechos con la terapia con IPX066 en cada momento de valoración, durante la fase de extensión. En el análisis post hoc del porcentaje de tiempo «off», el puntaje promedio en la escala UPDRS, parte IV, pregunta 39, se mantuvo sin cambios importantes.

Discusión y conclusiones

Durante la fase de extensión de terapia abierta con IPX066 se comprobó un perfil aceptable de seguridad y tolerabilidad, tanto en los pacientes con EP temprana, como en los enfermos con EP en estadio avanzado. En los primeros, los efectos adversos más frecuentes fueron las náuseas y el insomnio, comunes con el uso de agentes dopaminérgicos. En los sujetos con EP avanzada, los efectos adversos más frecuentes fueron las discinesias y las caídas, habitualmente vinculadas con el tratamiento o con la progresión de la enfermedad.

Durante la fase abierta, la incidencia de discinesias en la EP temprana fue baja, del 1.9%, similar a la referida en el estudio original APEX-PD. La frecuencia baja de este efecto adverso, durante los estudios con IPX066, obedecería a la duración prolongada de concentraciones plasmáticas terapéuticas de levodopa y a la reducción de las fluctuaciones entre el nivel máximo y mínimo. Igualmente, la frecuencia de discinesias en pacientes con EP avanzada, del 6.9%, fue semejante a la referida en la fase abierta de conversión de la dosis en el ADVANCE-PD.

Entre los sujetos con EP temprana, alrededor del 80% se mantuvo con el esquema de tres dosis diarias, con una mediana de 720 mg diarios (equivalentes a 500 mg por día de levodopa en comprimidos de liberación inmediata, luego de la corrección para el 70% de biodisponibilidad relativa); en los pacientes con EP avanzada, aproximadamente el 90% continuó tratado con IPX066, tres o cuatro veces por día, con una mediana de dosis de 1450 mg por día, correspondiendo a 1000 mg por día de levodopa de LI, similar a las del estudio ADVANCE-PD.

En los pacientes con EP temprana o EP avanzada, el tratamiento con IPX066 durante nueve meses resultó seguro y se toleró bien. A juzgar por los puntajes de la UPDRS y la PGI, la eficacia clínica de IPX066 se mantuvo durante la fase de extensión de la terapia.

Especialidad: Bibliografía - Neurología