Eficacia y Seguridad del LCZ696: Diseño del Estudio PARALLEL-HF

• TITULO : Eficacia y Seguridad del LCZ696: Diseño del Estudio PARALLEL-HF
• AUTOR : Tsutsui H, Momomura S, Guo W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Sacubitril/Valsartan (LCZ696) in Japanese Patients with Chronic Heart Failure and Reduced Ejection Fraction: Rationale for and Design of the Randomized, Double-Blind PARALLEL-HF Study
• CITA : Journal of Cardiology (16):1-7, Dic 2016
• MICRO : El fármaco LCZ696 (sacubitril/valsartán) permite, en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección disminuida, una mayor reducción de la mortalidad por causa cardiovascular y por todas las causas, de la morbilidad asociada y una mejora en la calidad de vida respecto del enalapril, con una alta tolerabilidad.

Introducción

El LCZ696 es un fármaco utilizado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IC) crónica con fracción de eyección disminuida (ICFEd). Si bien, la terapia tradicional se basa en la administración de betabloqueantes, antagonistas de receptores de mineralocorticoides (ARM), bloqueantes de los receptores de la angiotensina (ARA) o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), no siempre se logra controlar de manera eficaz dicha afección (en Japón la tasa de mortalidad a 2.4 años fue de 19.3% [prevalencia: 1-2 millones de personas]). En este sentido, la eficacia del LCZ696 (ARNI de primera generación [angiotensin receptor neprilysin inhibitor]) radica en que, en su formulación, combina a sacubitril, un inhibidor de la neprilisina, y valsartán, un bloqueante del receptor de la enzima angiotensina II (receptor AT1). Este complejo permite elevar los niveles de los péptidos natriuréticos (sacubitril evita su degradación mediada por neprilisina) e interrumpir la acción de la angiotensina II (valsartán bloquea los receptores de esta enzima) y de esta forma, favorecer a la función cardiovascular y renal.

En consecuencia, un estudio exhaustivo de la eficacia del LCZ696 en el tratamiento de la IC resulta fundamental, si se considera que esta enfermedad afecta a 26 millones de personas a nivel mundial, reduce la calidad de vida y aumenta las tasas de mortalidad, principalmente en el grupo etario más vulnerable, la tercera edad (incidencia ≥ 10% en individuos mayores de 70 años).

De manera de realizar una evaluación comparativa del efecto del LCZ696 y el de los fármacos tradicionales, se desarrolló el estudio en fase III, PARADIGM-HF, mediante el cual se determinaron la eficacia y los efectos adversos del LCZ696 y el enalapril (IECA) (dos dosis diarias de 200 mg y 10 mg, respectivamente) en la ICFEd. Si bien la incidencia de las complicaciones derivadas de la ICFEd fue similar entre grupos de tratamiento, la terapia con LCZ696 presentó mayor eficacia en bajar la mortalidad y las afecciones asociadas.

El objetivo del presente trabajo fue desarrollar el diseño experimental y establecer los métodos del estudio en fase III, PARALLEL-HF, basado en el modelo del ensayo clínico en fase III, PARADIGM-HF, de manera de evaluar la eficacia y la seguridad del LCZ696 y el enalapril en el tratamiento de pacientes japoneses con ICFEd.

Diseño experimental

La población en estudio comprenderá a pacientes japoneses (edad ≥ 20 años) que presentan ICFEd crónica (reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≤ 35%), clase II-IV determinado por la New York Heart Association (NYHA), diagnosticada en los 6 meses previos al estudio, en tratamiento con dosis fija de IECA, ARA, betabloqueantes o ARM (mínimo de 4 semanas previas). Por otra parte, los pacientes con IC aguda, hipotensión, antecedentes de angioedema, enfermedad pulmonar grave, síndrome coronario agudo, ataque isquémico transitorio, accidente cerebrovascular o sometidos a cirugías (de la arteria carótida, cardíaca, intervención coronaria percutánea o implantación de marcapasos u otros dispositivos) serán excluidos. Asimismo, los pacientes con tasa de filtración glomerular (TFG) estimada < 30 ml/min/1.73 m2, potasio en el suero > 5.2 mmol/l o intolerancia a los IECA, ARA o inhibidores de la neprilisina, no participarán del estudio. De esta forma, dichos criterios se aplicarán en la selección de pacientes, en una primera visita, en la cual se determinará de forma aleatoria 2 grupos de tratamiento (personas tratadas con LCZ696 o enalapril, [n = 110, cada grupo]). En esta etapa, se establecerán los valores del pro-péptido natriurético tipo B (NT-proBNP): < 1600 pg/ml o ≥ 1600 pg/ml).

En una segunda fase, los pacientes en tratamiento con IECA o ARA deberán suspenderlo, en forma previa al inicio de la terapia (36 h de reposo farmacológico) con dos dosis diarias de 50 mg de LCZ696. De esta manera, los pacientes que finalizan dicha fase (duración: 2 semanas) con una presión sistólica (PS) ≥ 95 mm Hg (ausencia de hipotensión sintomática), potasio en el suero ≤ 5.4 mmol/l, TFG estimada ≥ 30 ml/min/1.73 m2 (disminución ≤ 35%) y con tolerabilidad al LCZ696, serán elegidos para el ensayo aleatorizado a doble ciego. Antes de dicho ensayo (fase final del estudio) se suspenderá el tratamiento con LCZ696 por 36 h (de manera de disminuir la propensión de experimentar angioedema y evitar la interacción farmacológica en la siguiente fase), luego de lo cual se procederá a administrar en forma alternativa dos dosis diarias de 100 mg de LCZ696 o 5 mg de enalapril (4 semanas) seguidas del tratamiento con dos dosis diarias de 200 mg del ARNI o 10 mg del IECA (si el paciente presenta baja tolerabilidad al tratamiento se podrá reducir la dosis diaria total [100 mg o 200 mg del ARNI o 5 mg o 10 mg del IECA]). Es importante destacar que los pacientes no deberán interrumpir el tratamiento con betabloqueantes o ARM (si bien la dosis está sujeta a modificación por efectos adversos) y los efectos en el cuadro clínico, serán evaluados en los 6 meses iniciales (luego de 2, 4, 8 y 12 semanas y en el sexto mes) y cada 4 meses hasta la finalización del estudio (duración aproximada: 40 meses).

En dichas evaluaciones (semanas 4, 8 y mes 6) se determinará la eficacia de LCZ696 y el enalapril en reducir la propensión de experimentar un primer cuadro de IC y la incidencia de cuadros subsiguientes (casos médicos de internación [todas las causas o causas específicas] o fallecimiento por causa cardiovascular [primer registro] o mortalidad por todas las causas). Asimismo, se determinarán los casos de agudización del cuadro clínico (administración de fármacos adicionales, aumento en las dosis de fármacos que favorecen la natriuresis [dosis diarias ≥ 20 mg de furosemida u otros durante ≥ 4 semanas], aplicación de tratamiento intravenoso, ventilación mecánica, hemodiálisis, dispositivo de asistencia ventricular o balón de contrapulsación intraaórtico). Por otra parte, se determinarán en estos puntos de estudio los niveles de NT-proBNP, aldosterona, cistatina C y troponina T. De esta forma, con la información antes mencionada se podrá establecer si se ha producido un cambio en la clasificación NYHA en cada uno de los puntos de estudio.

En el ensayo, se valorarán asimismo los síntomas y problemas físicos derivados del cuadro clínico, mediante el cuestionario KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) en la semana 8 y el mes 6. Por otra parte, en el mes 18 del estudio, se procederá a la determinación de los niveles del propéptido aminoterminal del procolágeno tipo I (PINP) y tipo III (PIIINP) previamente establecidos al inicio del ensayo, de manera de evaluar cambios en el tejido cardíaco (fibrosis y cambios estructurales).

La valoración de los cambios antes mencionados estará acompañada por la evaluación de posibles efectos adversos establecidos por la guía ICH (International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use) en conjunción con la observación de cuadros de angioedema, alteración en la función renal, hiperpotasemia o hipotensión sintomática.

En el análisis estadístico se utilizará el modelo de riesgos proporcionales de Cox (estratificación en cada grupo de tratamiento determinada por los niveles de NT-proBNP < 1600 pg/ml y ≥ 1600 pg/ml).

Discusión

El esquema del estudio PARALLEL-HF se asemeja al utilizado en el ensayo PARADIGM-HF, ya que mediante este último se ha podido evaluar de manera fehaciente la mayor eficacia del LCZ696 respecto del enalapril, en la disminución de la mortalidad y la morbilidad asociada a la ICFEd. Asimismo, la dosis propuesta en el estudio para LCZ696 (dos tomas diarias de 200 mg) ha demostrado una alta tolerabilidad en pacientes con hipertensión o que presentan ICFEd y se encuentran en tratamiento combinado con IECA o ARA. Por otra parte, la dosis diaria de enalapril (20 mg) es segura en pacientes con ICFEd.

Es importante destacar que la mayor eficacia del LCZ696 respecto del enalapril puede evaluarse mediante marcadores biológicos como NT-proBNP, ya que altas concentraciones plasmáticas de los péptidos natriuréticos se correlacionan con mayor tensión en la pared ventricular izquierda.

Conclusión

El estudio PARALLEL-HF propone la evaluación comparativa de la eficacia y seguridad del LCZ696 y el enalapril en pacientes japoneses con ICFEd de manera de determinar si el ARNI permite una mayor reducción de la mortalidad por causa cardiovascular y por todas las causas, de la morbilidad y la mejora en la calidad de vida con una alta tolerabilidad en estos pacientes. De ser así, los resultados respaldrían la inclusión de este fármaco para un mejor tratamiento de los pacientes con ICFEd en Japón.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología