Eficacia de la Levocetirizina y el Montelukast en Condiciones Experimentales en Pacientes con Rinitis Alérgica Estacional Inducida por Ambrosía

• TITULO : Eficacia de la Levocetirizina y el Montelukast en Condiciones Experimentales en Pacientes con Rinitis Alérgica Estacional Inducida por Ambrosía
• AUTOR : Day J, Briscoe M, Ratz J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Levocetirizine Compared with Montelukast in Subjects with Ragweed-Induced Seasonal Allergic Rhinitis in the Environmental Exposure Unit
• CITA : Allergy and Asthma Proceedings 29(3):304-312, May 2008
• MICRO : En los pacientes con rinitis alérgica estacional asociada con la sensibilización a ambrosía, el tratamiento con 5 mg de levocetirizina fue más eficaz que la administración de 10 mg de montelukast. El nivel de satisfacción también fue más alto en el primer caso.

Introducción

La prevalencia estimada de rinitis alérgica (RA) en la población adulta es del 10% a 30% y los estudios epidemiológicos sugieren una frecuencia creciente. Los antagonistas de los receptores H1 de histamina (anti-H1) representan el tratamiento de primera línea para la RA estacional (RAE) o perenne (RAP), como también para la urticaria aguda y crónica.

El clorhidrato de levocetirizina es un anti-H1 fuerte, disponible en todo el mundo para el tratamiento de todas las formas de RA y la urticaria crónica idiopática. El montelukast, un antagonista de los receptores de cisteinil leucotrienos, está aprobado para el tratamiento de los síntomas de la RAE y la RAP y, también, como profilaxis y terapia crónica en el asma. Si bien ambos fármacos fueron aprobados para el tratamiento de la RAE, tienen mecanismos diferentes de acción en la respuesta inflamatoria alérgica responsable de la mayoría de los síntomas que se observan en los pacientes con RA.

La exposición a alérgenos en la vida cotidiana varía considerablemente, en tanto que la unidad de exposición ambiental (UEA) permite la exposición controlada y reproducible a alérgenos seleccionados. Según la Food and Drug Administration de los EE.UU., la UEA es un modelo excelente para evaluar el inicio y la duración del efecto de los distintos fármacos antialérgicos y para comparar los parámetros farmacodinámicos de las diferentes drogas. Sin embargo, en la mayoría de los casos, la UEA es empleada para la investigación de los efectos de los fármacos a corto plazo (1 o 2 días). El procedimiento es altamente reproducible en términos de la exposición al polen y la eliminación de los distintos factores de confusión; además, permite analizar con precisión la eficacia de las drogas antialérgicas en grupos amplios de pacientes.

El objetivo del presente estudio clínico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo fue comparar los efectos de la administración de 5 mg de levocetirizina (L5) y 10 mg de montelukast (M10) en la reducción de los síntomas de la RAE en pacientes adultos sensibilizados a ambrosía y expuestos a ese polen, en condiciones estrictamente controladas, en la UEA.

Pacientes y métodos

En este ensayo se comparó la eficacia de M10 y L5, respecto de placebo, en el alivio de los síntomas de la RAE en pacientes sensibles al polen de ambrosía. La investigación se llevó a cabo en la UEA del Kingston General Hospital de Ontario, Canadá, entre julio y octubre de 2006. La sintomatología se valoró a intervalos precisos, con la finalidad de conocer el tiempo de inicio del efecto de los fármacos evaluados y comparar la eficacia de ambas drogas. El estudio abarcó tres fases: la de rastreo (fase I), la de exposición (fase II, de hasta 6 semanas) y la de tratamiento (fase III, 2 visitas).

En la UEA pueden permanecer sentados hasta 160 sujetos y ser expuestos al mismo tiempo a concentraciones uniformes de polen de ambrosía (Ambrosia artemisiifolia: 3500 ± 500 granos/m3). Durante los experimentos se colocaron 7 dispositivos para la monitorización del recuento de polen en el aire cada 30 minutos; los resultados de estas muestras permitieron modificar la emisión de polen para mantener la concentración en el espectro especificado de antemano.

Se reunieron adultos de ambos sexos, de 18 años o más; para cada participante, la duración del estudio dependió del número de visitas de exposición alergénica (priming, una a 6) necesarias para inducir síntomas suficientes de RAE y del número de días entre las fases del estudio. Los pacientes debían referir antecedentes de RAE asociada con la sensibilización a ambrosía en las dos últimas estaciones y pruebas cutáneas positivas frente a este polen, realizadas en la visita de rastreo o dentro de los 12 meses previos a esta.

Fue requisito que los participantes presentaran un puntaje de 18, como mínimo, en el Total Symptom Complex (TSC) en las 3 valoraciones combinadas de 30 minutos, posteriores a la exposición polínica, durante una visita de la fase II, para ingresar a la fase III, y en las 3 primeras evaluaciones combinadas de 30 minutos, antes del tratamiento, en la visita del primer día de la fase III, para ser asignados a la terapia.

En la visita de rastreo se obtuvo información demográfica y se registraron los antecedentes clínicos; en caso de necesidad también se realizaron las pruebas cutáneas. Se revisaron los criterios de inclusión y exclusión.

Durante la fase II, los pacientes fueron expuestos a polen de ambrosía en la UEA hasta 3 horas por sesión; los síntomas se valoraron cada 30 minutos, para conocer el momento de su aparición, en ausencia de tratamiento. Los sujetos realizaron como máximo 6 visitas y debieron alcanzar el puntaje definitorio del TSC para continuar en la fase siguiente.

La fase III, de tratamiento a doble ciego, consistió en la exposición al polen en 2 días consecutivos (7 horas el primer día y 6 horas el día 2, con un período basal y otros 3 luego de la administración del fármaco [períodos I, II y III]). En el primer día de tratamiento, los sujetos fueron expuestos a polen de ambrosía en la UEA durante 2 horas del período basal; los pacientes que alcanzaron el puntaje necesario del TSC fueron aleatorizados a recibir una única dosis de placebo, L5 o M10. El fármaco se administró por primera vez a las 11 del día 1; los pacientes registraron los síntomas a intervalos de 30 minutos, durante las 5 horas siguientes (período I) y refirieron el momento en el cual comenzaron a sentirse mejor, en comparación con la intensidad basal de los síntomas. Luego, los participantes volvieron al centro al día siguiente (día 2) y la exposición alergénica se reinició 22.5 horas después de recibir los fármacos por primera vez; los sujetos registraron las manifestaciones clínicas cada 30 minutos durante 1.5 hora (período II), antes de la administración de una segunda dosis de la droga en estudio, 24 horas después de la primera dosis. Los pacientes registraron los síntomas después de la segunda dosis, durante otras 4.5 horas (período III), momento en el cual culminó la exposición al polen. Al final del período III, los participantes refirieron el nivel general de satisfacción con el estudio y manifestaron si usarían la misma droga en la próxima estación polínica. Al final de los períodos I y III se registraron los efectos adversos y el uso de fármacos concomitantes.

Los pacientes refirieron la intensidad de la rinorrea, el prurito nasal, las respiraciones forzadas, el drenaje posnasal, el lagrimeo, el prurito ocular y de oídos, el prurito de fauces, y la tos, mediante escalas de 0 (ausencia) a 5 puntos (síntomas muy intensos). También registraron el número de estornudos y los episodios en que se sonaron la nariz en cada intervalo de tiempo (puntaje final de 0 a 8). Se determinó la congestión en cada fosa nasal, con escalas de 0 a 4 puntos.

Se calcularon 4 puntajes sintomáticos combinados: el Major Symptom Complex (MSC), de 0 a 36 puntos, a partir de la sumatoria de los puntajes de los 6 síntomas individuales más intensos de la RAE: rinorrea, prurito nasal, resuellos, estornudos, sonarse la nariz y lagrimeo; el TSC, de 0 a 56 puntos, que abarcó el MSC más 4 síntomas adicionales: prurito de ojos y oídos, prurito de fauces, tos y secreción posterior; el puntaje de congestión nasal, de 0 a 4 puntos; y el TSC combinado (TSC más el puntaje de congestión nasal), de 0 a 60 puntos.

El inicio del efecto se definió como el primer momento durante el período I en el cual se registró un cambio del MSC, respecto del inicio, superior al placebo. La intensidad del efecto se determinó a partir del porcentaje de cambio desde el inicio en el MSC en los períodos I, II y III.

El criterio principal de valoración fue la reducción del MSC durante el período I en la población por intención de tratar; las reducciones se compararon con modelos de covarianza (ANCOVA).

Resultados

Se reunieron 418 pacientes y 411 completaron el protocolo (104 en el grupo placebo [99%], 156 en el grupo de L5 [99.4%] y 151 en el grupo de M10 [96.8%]); todos los participantes tenían antecedente de RAE y sensibilización al polen de ambrosía. El 44.7% de los pacientes tenía además RAP y el 33.3% refirió cefaleas. El puntaje basal del MSC fue levemente más bajo en el grupo de M10 (17.09), en comparación con los grupos de L5 (17.96) y placebo (18.10 en promedio).

La disminución del MSC en el período I, respecto de los valores basales (criterio principal de valoración de eficacia), fue más importante en los grupos de M10 y L5, en comparación con el placebo; sin embargo, el cambio promedio ajustado en el MSC, de -0.93 entre los grupos de L5 y M10 durante el período 1, no alcanzó valor estadístico (p = 0.1).

Al segundo día de exposición polínica en la UEA, la gravedad de los síntomas aumentó en los tres grupos durante el período II; en ese período, 22.5 a 24 horas después de recibir la droga por primera vez, el cambio promedio ajustado del puntaje MSC en los pacientes tratados con M10 y L5 fue más importante, en comparación con los sujetos que recibieron placebo. La administración de L5 se asoció con mayor alivio sintomático, respecto del tratamiento con M10.

Luego de administrada la segunda dosis y hasta el final del estudio (período III) se comprobó una reducción importante de la gravedad de los síntomas en los tres grupos de tratamiento. Durante el período III, el cambio promedio ajustado del puntaje MSC, respecto de los valores basales, fue mayor en los participantes que recibieron L5 o M10, respecto de los sujetos asignados a placebo; la mejoría fue más importante en el grupo de L5, en comparación con el grupo de M10.

El perfil del cambio promedio del puntaje TSC fue similar al del MSC. Los dos tratamientos activos superaron al placebo en los períodos I, II y III y en la totalidad del período de tratamiento. Respecto del grupo de M10, los pacientes tratados con L5 presentaron una mejoría más importante de los síntomas en el período II (-4.42; p < 0.001) y el período III (-3.66; p < 0.001); en cambio, la diferencia no fue significativa en el período I (-1.51, p = 0.082). Durante todo el período de tratamiento, el cambio promedio ajustado del TSC, respecto de los valores basales, entre los dos grupos de terapia activa fue de -2.86 a favor de la administración de L5 (p < 0.001). Al considerar los síntomas individuales se comprobó un patrón similar de cambios al del MSC, con excepción de la congestión nasal y la tos. Para la congestión nasal, la administración de L5 y M10 superó al placebo en todos los períodos, con excepción del M10 en el período II; sin embargo, no se registraron diferencias entre los dos grupos de tratamiento activo. Para la tos, ninguno de los tratamientos activos superó en eficacia al placebo (con excepción de L5 en el período II). Para los 9 puntajes sintomáticos restantes, la administración de L5 superó al placebo en todos los casos y en todos los períodos. En cambio, el tratamiento con M10 superó al placebo en 7 de los 9 síntomas individuales en el período I (con excepción del prurito de ojos, oídos y fauces), 3 de los 9 síntomas en el período II (rinorrea, respiraciones forzadas y episodios de sonarse la nariz) y 9 de los 9 síntomas en el período III. Cuando se compararon los dos grupos de tratamiento activo se comprobó que L5 superó en eficacia a M10, en 2 de 9 síntomas en el período I (prurito de ojos y oídos y estornudos), 8 de 9 síntomas en el período II (con excepción del lagrimeo) y 9 de los 9 síntomas en el período III. Los dos fármacos fueron superiores al placebo, en términos del inicio del efecto (1.5 hora después de la primera dosis [fase III, día 1]). En ese momento, el cambio promedio ajustado, respecto de los registros basales y en comparación con el placebo, en el MSC fue de -1.88 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -3.37 a -0.39) para L5 y de -2.01 (IC 95%: -3.5 a -0.52) para M10. Los dos tratamientos activos se mantuvieron superiores al placebo desde 1.5 hora después de la ingesta de la primera dosis y durante las 24 horas siguientes, el momento inmediatamente anterior a recibir la segunda dosis; este fenómeno confirmó la eficacia de ambos agentes durante 24 horas, el intervalo sugerido entre las dosis. Los beneficios, respecto del placebo, persistieron después de la segunda dosis hasta el final del período III, el momento final de observación. La magnitud del efecto se definió según el porcentaje de reducción del MSC desde el inicio en los períodos I, II y III. Se consideraron tres niveles de intensidad del efecto (> 20%, > 50% y > 70%). El porcentaje de pacientes con reducción del puntaje > 50% al final del intervalo de 24 horas entre las dosis (período II) fue de 36.5% en el grupo de L5, 12.6% en el grupo de M10 y 6.7% en el grupo placebo; L5 fue superior al placebo y a M10 (p < 0.001 en los dos casos). En cambio, la diferencia entre M10 y el placebo no fue significativa. La variabilidad de la acción, valorada con la distribución del porcentaje de disminución del puntaje MSC, fue mejor para L5, en comparación con M10, en los períodos II y III (p < 0.001 en ambos casos), pero no alcanzó significado estadístico en el período I (p = 0.121). Los dos tratamientos activos superaron al placebo en todos los períodos (L5, p < 0.001; M10, < 0.013).

La mediana de tiempo hasta la primera mejoría, luego de la primera dosis (fase III, día 1), fue de 70 minutos para L5, 63 minutos para M10 y 101 minutos para placebo. Al final del período I, 5 horas después de recibir el fármaco por primera vez, 135 pacientes (86%) asignados a L5 habían referido la primera mejoría sintomática, en comparación con 127 (81.4%) participantes tratados con M10 y 66 sujetos (62.9%) en el grupo placebo; aunque L5 y M10 fueron mejores al placebo en este sentido, las diferencias entre L5 y M10 no fueron estadísticamente significativas.

El nivel general de satisfacción al final del período III, valorado con escalas visuales analógicas, fue superior en el grupo de L5, en comparación con el grupo de M10 (p = 0.001) y con el grupo placebo (p < 0.001); la administración de M10 también superó al placebo (p = 0.002). El porcentaje de pacientes que deseó recibir el mismo tratamiento en la próxima estación polínica fue más alto en el grupo de L5, respecto del grupo M10 (p = 0.004) y del grupo placebo (p < 0.001) al final del período III.

La levocetirizina y el montelukast fueron bien tolerados. Cuarenta pacientes (9.6%) refirieron efectos adversos en el contexto del tratamiento: 11.5% en el grupo de M10, 8.6% en el grupo placebo y 8.3% en el grupo de L5. El número de efectos adversos posiblemente relacionados con el tratamiento, según la opinión de los investigadores, también fue más alto en el grupo de M10 (5.8%), en comparación con el grupo de L5 (3.8%) y el grupo placebo (2.9%). No se registraron efectos adversos graves. Las cefaleas fueron el efecto adverso referido con mayor frecuencia en el grupo de M10 y en el grupo placebo (3.2% y 1.9%, respectivamente). La fatiga y la somnolencia fueron los efectos adversos más comunes en el grupo de L5 (1.3% en cada caso); solo un paciente asignado a M10 refirió somnolencia. No se comprobaron cambios importantes en los signos vitales en las valoraciones realizadas antes y después del tratamiento.

Discusión y conclusión

En el presente estudio se utilizó la UEA, un sistema reconocido para valorar el inicio del efecto y la eficacia de los fármacos antialérgicos. Por primera vez se compararon de manera directa los efectos de dos drogas ampliamente utilizadas: la levocetirizina y el montelukast. Se comprobó que, en los pacientes con RAE, el tratamiento con L5 se asoció con mejor control sintomático durante 24 horas, respecto de la terapia con M10. En todos los períodos analizados, la L5 superó en eficacia al M10; las diferencias fueron significativas en los períodos II y III y en la totalidad de la duración del estudio. Asimismo, las ventajas de L5 se confirmaron al analizar los puntajes sintomáticos individuales, los diversos parámetros generales, la satisfacción de los pacientes y el deseo de recibir nuevamente el tratamiento. El perfil de tolerabilidad de ambos fármacos fue muy favorable. Si se tiene en cuenta que el montelukast es una opción farmacológica más costosa que la levocetirizina, la eficacia superior del antihistamínico avala su papel primordial en el tratamiento de los pacientes con RAE.

Especialidad: Alergia - Bibliografía