Dupilumab en Pacientes Adultos con Dermatitis Atópica

• TITULO : Dupilumab en Pacientes Adultos con Dermatitis Atópica
• AUTOR : Simpson E, Bieber T, Yancopoulos G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis
• CITA : New England Journal of Medicine 375(24):2335-2348, Dic 2016
• MICRO : En dos estudios en fase III de diseño idéntico en adultos con dermatitis atópica moderada a grave con control inadecuado de su enfermedad con medicamentos tópicos, la administración de dupilumab semanalmente o quincenalmente fue superior al placebo en el control de los signos y síntomas de la enfermedad, con mejoría en la calidad de vida.

Introducción

La dermatitis atópica (DA) es una enfermedad cutánea inflamatoria crónica que se caracteriza por recaídas y, además de las lesiones cutáneas, puede acompañarse por prurito persistente e intenso, con la consiguiente privación del sueño, síntomas de ansiedad o depresión y alteraciones en la calidad de vida. Las características de la enfermedad son un aumento (up-regulation) de las respuestas inmunes de tipo 2, la alteración de la barrera cutánea y el incremento en la colonización por Staphylococcus aureus. En los pacientes con DA moderada a grave, la terapia tópica tiene limitada eficacia y la sistémica se asocia con efectos adversos significativos. El dupilumab es un anticuerpo monoclonal humano que se une específicamente a la subunidad alfa de los receptores de la interleuquina 4 y la interleuquina 13, con la inhibición consiguiente de la vía de señalización de estas citoquinas inflamatorias tipo 2 involucradas como desencadenantes de las enfermedades atópicas y alérgicas como el asma y la DA. En diversos ensayos en fase II se demostró la eficacia del dupilumab en la DA, asma y sinusitis crónica con poliposis nasal y los cambios clínicos se asociaron con mejoría de las vías inflamatorias y normalización de la barrera epidérmica. En este artículo se presentan los resultados de dos estudios en fase III con monoterapia con dupilumab (SOLO 1 y SOLO 2) en adultos con DA moderada a grave con control inadecuado de la enfermedad con el tratamiento tópico o con contraindicaciones para su uso.

Métodos

Se realizaron dos estudios independientes, aleatorizados, a doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos, de diseño idéntico para evaluar el uso de dupilumab en adultos con DA moderada a grave en Norteamérica, Europa y Asia. En el ensayo SOLO 1, los pacientes se seleccionaron entre el 28 de octubre de 2014 y el 8 de julio de 2015; mientras que en el SOLO 2 lo hicieron entre el 3 de diciembre de 2014 y el 17 de junio de 2015. Los participantes eran enfermos de 18 años o más con DA moderada a grave determinado por un puntaje de 3 (moderado) o 4 (grave) en la escala Investigator’s Global Assessment (IGA), de al menos tres años de evolución. El dupilumab o el placebo se inyectaron por vía subcutánea semanalmente o cada 15 días durante 16 semanas después de un período de pesquisa y un reposo farmacológico de 35 días. Los pacientes se dividieron al azar en una relación 1:1:1 para recibir durante 16 semanas dupilumab (300 mg) o placebo semanalmente o la misma dosis de dupilumab cada 15 días alternando con placebo. Los participantes debieron aplicarse humectantes dos veces por día durante por lo menos siete días consecutivos antes de la aleatorización y a lo largo de la investigación. En los casos de exacerbaciones de la DA con síntomas inaceptables, quedó a criterio del investigador el uso de terapia de rescate tópica o sistémica. En los casos que requirieron tratamiento sistémico de rescate se interrumpió la administración de dupilumab o placebo. Se prohibió el uso de medicamentos concomitantes como corticoides tópicos y sistémicos, inhibidores de la calcineurina, agentes biológicos inmunomoduladores e inmunosupresores sistémicos no esteroides. Durante el período de tratamiento, los participantes fueron sometidos a evaluaciones clínicas y de seguridad semanales y se recolectaron muestras de sangre. Una vez cumplido el período terapéutico, se les ofreció a los pacientes elegibles el ingreso a un ensayo de mantenimiento o a una fase de extensión de tipo abierto en curso, por lo cual sus datos no se incluyeron en este artículo. En los casos que no fueron elegibles o no quisieron ingresar en otro estudio, el seguimiento de seguridad continuó hasta la semana 28.

El criterio principal de valoración fue el porcentaje de pacientes con un puntaje en la IGA de 0 a 1 y una disminución entre el inicio y la semana 16 en por lo menos 2 puntos en esa escala. Entre los criterios secundarios de valoración se consideró el porcentaje de participantes con una mejoría de por lo menos el 75% en el índice Eczema Area and Severity Index (EASI-75) entre el inicio y la semana 16. El puntaje EASI evalúa la gravedad y extensión del eritema, la induración, las pápulas y el edema, las excoriaciones y la liquenificación. Los puntajes varían entre 0 y 72 y los puntajes más altos indicaron una mayor gravedad y extensión de la DA. Otros criterios secundarios de valoración se refirieron a la mejoría en el prurito, los síntomas de DA y la calidad de vida informados por los participantes y el uso de medicación de rescate.

Durante todo el período de estudio se investigó la aparición de efectos adversos, efectos adversos graves y los que llevaron a la interrupción del tratamiento.

Para las variables binarias, se utilizó la prueba de Cochran–Mantel–Haenszeldespués del ajuste por la gravedad de la enfermedad y la región y se aplicó análisis de covarianza para evaluar los datos. Se realizaron tres análisis de sensibilidad preespecificados para las variables binarias mediante la prueba de Cochran–Mantel–Haenszel.

Resultados

En el estudio SOLO 1 se aleatorizaron 671 pacientes, y en el SOLO 2, 708, todos con características basales similares. La mitad de los pacientes tenía DA moderada (puntaje 3 en la IGA) y la otra mitad, DA grave (puntaje 4 en la IGA) y en cada uno de los grupos, la mediana de la afección de la superficie corporal fue del 50%. Antes de la incorporación al estudio, el 32.9% de las personas del SOLO 1 y 33% de aquellas en el SOLO 2 habían recibido corticoides sistémicos; mientras que el 25.9% y el 31.4%, respectivamente, habían recibido inmunosupresores sistémicos.

A las 16 semanas, significativamente más pacientes tratados con dupilumab que con placebo tuvieron un puntaje de 0 o 1 en la IGA y una mejoría de 2 puntos o más en esa escala con respecto al inicio. En el ensayo SOLO 1, el criterio principal de valoración se encontró en 85 participantes (38%) tratados con dupilumab cada 15 días y en 83 (37%) de los que lo recibieron semanalmente, en comparación con 23 (10%) de los tratados con placebo (p < 0.001 para ambas comparaciones). Los resultados fueron similares para el estudio SOLO 2, con cifras respectivas para el dupilumab cada 15 días de 84 pacientes (36%) y para el dupilumab semanal de 87 (36%), en comparación con 20 (8%) de los tratados con placebo (p < 0.001 para ambas comparaciones).

En ambos ensayos clínicos, se produjo una mejoría de por lo menos el 75% en el EASI-75 a las 16 semanas en significativamente más pacientes tratados con dupilumab en comparación con los que recibieron placebo (p < 0.001 para todas las comparaciones).

En ambos estudios, el fármaco activo produjo una mejoría significativa en el prurito, los síntomas de DA informados por los pacientes y sus efectos sobre el sueño, los síntomas de ansiedad o depresión y la calidad de vida. En ambos grupos, más participantes asignados al grupo placebo que a dupilumab necesitaron medicación de rescate. En los análisis de sensibilidad se obtuvieron resultados similares.

La incidencia global de efectos adversos fue similar entre los grupos con placebo y con dupilumab y las reacciones adversas graves que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron infrecuentes en ambos estudios. Los efectos adversos más frecuentes en ambas investigaciones fueron las exacerbaciones de la DA, las reacciones en el sitio de inyección y la nasofaringitis. Las exacerbaciones de la DA y las infecciones cutáneas fueron más frecuentes en el grupo placebo; mientras que las reacciones en el sitio de inyección y la conjuntivitis fueron más comunes con el dupilumab. En los ensayos SOLO 1 y SOLO 2, las infecciones se documentaron en el 28% al 35% de las personas tratadas con dupilumab y en el 28% al 33% de las que recibieron placebo.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que en los estudios SOLO 1 y SOLO 2, con ambos regímenes de dupilumab administrados durante 16 semanas, se obtuvieron mejores resultados con respecto al placebo en medidas objetivas como los signos de DA y en síntomas subjetivos como el prurito, así como en aspectos vinculados con la salud mental como la ansiedad y la depresión y sobre la calidad de vida. Los resultados obtenidos confirman y amplían los encontrados en los ensayos en fase II previos de dupilumab en pacientes con DA moderada a grave. La tolerabilidad del fármaco activo fue buena y los efectos adversos más frecuentes fueron las reacciones en el sitio de inyección y la conjuntivitis.

La limitación principal de ambos estudios es la duración del período de tratamiento de 16 semanas, que no permite evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo. Además, no se incluyeron niños, grupo en el cual la DA es más prevalente.

En conclusión, en dos estudios en fase III de diseño idéntico en adultos con DA moderada a grave, con control inadecuado de su enfermedad con medicamentos tópicos, la administración de dupilumab semanalmente o quincenalmente fue superior al placebo en el control de los signos y síntomas de la enfermedad, con mejoría en la calidad de vida. Es necesaria la realización de investigaciones con un seguimiento más prolongado para evaluar la eficacia y seguridad del dupilumab a largo plazo.

Especialidad: Bibliografía - Dermatología