Características y Estrategias Terapéuticas en el Control de la Enfermedad de Huntington

• TITULO : Características y Estrategias Terapéuticas en el Control de la Enfermedad de Huntington
• AUTOR : Frank S
• TITULO ORIGINAL : Tetrabenazine: The First Approved Drug for the Treatment of Chorea in US Patients with Huntington Disease
• CITA : Neuropsychiatric Disease and Treatment 6:657-665, Oct 2010
• MICRO : La tetrabenazina es eficaz en controlar la corea provocada por la enfermedad de Huntington, mediante el bloqueo de los transportadores vesiculares de monoaminas en las neuronas del putamen y los núcleos accumbens y caudado. Es ineficaz en detener el deterioro cognitivo y produce fatiga y la agudización del estado depresivo y los pensamientos suicidas. Su eficacia en el control de la corea es similar a la del aripiprazol.

Introducción

En las etapas tempranas de la enfermedad de Huntington (EH) se produce la pérdida de neuronas espinosas (gabaérgicas), ubicadas en el cuerpo estriado, que proyectan al globo pálido. Al compromiso de la función del estriado y otras estructuras de los ganglios basales se suma, en una etapa posterior, el de la corteza cerebral y la sustancia negra. La pérdida neuronal es la consecuencia de diversos mecanismos moleculares y celulares que determinan que la EH sea un cuadro clínico neurodegenerativo y progresivo. En este sentido, los pacientes con EH presentan en su genoma una mutación en el gen de la huntingtina (HTT), ubicada en la posición 4p16.9, que consiste en la expansión del triplete CAG del primer exón que corresponde al aminoácido glutamina en la proteína Htt. Como consecuencia, la alteración de la secuencia de dicha proteína afectaría diversos procesos celulares, como el funcionamiento de su cascada de señalización, el control de la toxicidad y la regulación de las proteínas de unión a los elementos de respuesta al adenosín monofosfato cíclico (AMPc). En concordancia, se observan alteraciones en la distribución de la Htt, la cual conforma agregados intracelulares en el núcleo y en el citoplasma de las neuronas, que interaccionan con las formas solubles de dicha proteína y constituyen los cuerpos de inclusión. No obstante, si bien se desconoce si la toxicidad es provocada por dichos agregados o la forma soluble de la Htt, se ha postulado que las dianas terapéuticas en la EH son la dopamina, el ácido gamma aminobutírico (GABA) y el glutamato, y que la unión de Htt con receptores de glutamato metabotrópicos del grupo I permitiría retrasar el comienzo de la enfermedad. Asimismo, se debe evaluar en estudios adicionales, los efectos celulares de la Htt referidos a la alteración de la función mitocondrial, de la transcripción, de la sinapsis y del transporte axonal.

En la actualidad no existe un tratamiento que logre detener la progresión de la EH; no obstante, la terapia destinada a controlar las alteraciones motoras manifestadas en los movimientos involuntarios anómalos caracterizados como corea, permite mejorar la función motora y la calidad de vida del paciente. Asimismo, dicha enfermedad hereditaria provoca alteraciones conductuales, en las capacidades cognitivas y trastornos psiquiátricos.

El objetivo de la presente revisión fue determinar las características de la EH y las estrategias terapéuticas en el control de la sintomatología.

Características y sintomatología de la EH

La EH presenta una amplia distribución mundial; sin embrago, se requieren estudios epidemiológicos adicionales que evalúen la prevalencia de la enfermedad en Sudamérica, África y la región este de Asia. Dicha afección puede presentarse en jóvenes menores de 20 años (constituye del 5% al 10% del total de casos observados, heredada por vía paterna), en su variante conocida como Westphal, en la cual predominan las alteraciones motoras características del parkinsonismo (bradicinesia, distonía y temblores) y disminución de las facultades intelectuales. Sin embargo, si bien la EH puede afectar a una persona en cualquier etapa de su vida, se presenta en forma frecuente en individuos con edades comprendidas entre los 30 y 50 años, los cuales manifiestan una alteración motora hipercinética conocida como corea. La aparición de la enfermedad se produce en 15 a 20 años; en etapas tardías, el paciente presenta alteraciones psiquiátricas como demencia y mutismo y una mayor expresión de la distonía y la bradicinesia (la falta de movimiento incide en la presencia de afecciones conducentes al fallecimiento del paciente [infecciones, enfermedades cardíacas, neumonía, entre otras]).

En el diagnóstico de la EH, las alteraciones motoras son evaluadas por la Unified Huntington’s Disease Rating Scale (UHDRS) (valoración de la presencia de corea en 7 regiones corporales [de 0: ausencia a 4: máxima afectación]), en combinación con el examen de las capacidades cognitivas del paciente y el análisis molecular, que confirma la presencia de la mutación en el gen HTT. Asimismo, las alteraciones motoras leves se correlacionan con una reducción en el volumen del cuerpo estriado y, en conjunción con las dificultades en el aprendizaje y en la identificación de olores y la presencia de trastornos psiquiátricos (obsesivo-compulsivo, ansiedad, depresión, manía, irritabilidad y apatía), permiten determinar la presencia de EH.

Es importante destacar la incidencia significativa de la mutación del gen HTT en la sintomatología, el inicio y la progresión de la enfermedad. En este sentido, si la longitud de la repetición CAG es de 36 a 39, la mayor propensión del paciente a experimentar dicha afección estará sujeta a la expresión del gen mutado, la cual presenta mayor probabilidad de producirse con el aumento de la edad del paciente y de la extensión de la repetición. En contraposición, los individuos que presentan ≥ 40 o < 36 repeticiones CAG manifestarán la enfermedad o no experimentarán la sintomatología, respectivamente.

Estrategias terapéuticas en el control de la sintomatología

En la elección de la terapia farmacológica destinada al control de las alteraciones motoras provocadas por la EH, resulta fundamental evaluar el efecto que el tratamiento producirá en los trastornos psiquiátricos asociados con el cuadro clínico. En este sentido, se ha estudiado la administración de la tetrabenazina (TBZ), cuyo uso se encuentra ampliamente distribuido a nivel mundial. Este fármaco se une en forma reversible a los transportadores vesiculares de monoaminas tipo 2 (VMAT2), ubicados en las vesículas sinápticas de neuronas de los ganglios basales (putamen, núcleos accumbens y caudado) y, de esta manera, disminuye los niveles de dopamina en las sinapsis dopaminérgicas. El metabolito activo de la TBZ, alfa-dihidrotetrabenazina, tiene una vida media de eliminación superior a la del fármaco y su efecto desaparece luego de horas de administrado éste.

La TBZ suele utilizarse en dosis diarias iniciales de 12.5 mg, con aumentos semanales sucesivos de 12.5 mg y, en el caso de requerir dosis diarias superiores a 50 mg, se debe evaluar el fenotipo metabolizador (lento, normal e intermedio) determinado por el genotipo citocromo P450 2D6 (CYP2D6).

En ensayos clínicos previos se observó que la administración de la TBZ (incrementos de 12.5 mg hasta llegar a una dosis diaria máxima de 100 mg [grupo TBZ]) permitió reducir las alteraciones motoras en el 50% de los pacientes (disminución de 6 puntos en la escala UHDRS), en contraposición a la mejora observada en el 7% de pacientes que utilizaban placebo (grupo control) (la reducción promedio fue de 5 y 1.5 unidades en los grupos TBZ y control, respectivamente). Por otra parte, el efecto adverso más frecuente fue la fatiga (14.3% y 6.9% en los grupos TBZ y control, respectivamente), y si bien dicho fármaco puede agravar el cuadro depresivo y los pensamientos suicidas en personas con EH, existen otros factores que inciden en dicho cuadro, como los trastornos obsesivo-compulsivo y del control de impulsos, así como el contexto socioeconómico. No obstante, se debe realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes con antecedentes de depresión. Es importante destacar que otros efectos secundarios frecuentes provocados por la TBZ, como molestias gastrointestinales, agitación, hipercinesia, acatisia, insomnio, somnolencia y estados depresivos, fueron contrarrestados al administrar la dosis óptima del fármaco para cada paciente en particular. Asimismo, la TBZ es eficaz en el control de la discinesia tardía. En contraposición, el fármaco no permite detener el deterioro progresivo de las capacidades cognitivas.

La elección de la dosis de TBZ a utilizar es la que permite una disminución adecuada de la corea, valorada por el paciente, y su tolerabilidad; la dosis aplicada debe ser modificada cada 2 a 3 meses debido al carácter progresivo de la enfermedad. Es importante destacar que la TBZ tiene interacciones medicamentosas con los inhibidores de la enzima CYP2D6 (paroxetina, entre otros) y su administración conjunta con antipsicóticos u otros fármacos utilizados en la terapia de control de la corea requiere estudios adicionales que evalúen la eficacia y los posibles efectos adversos.

Otra estrategia terapéutica es la utilización de antagonistas de la dopamina como los neurolépticos. En este sentido, sólo el haloperidol respecto de otros antipsicóticos de primera generación, en una dosis diaria de 1.5 a 10 mg, puede lograr una reducción del 30% en la corea; no obstante, sus efectos adversos como la discinesia tardía, la acatisia y la apatía, pueden confundirse con la sintomatología propia de la EH. Por otra parte, los antipsicóticos de segunda generación presentan una eficacia variable de acuerdo con cada caso médico en particular (olanzapina: disminución de la corea del 0% al 66%) y suelen estar asociados con efectos adversos como mareos, fatiga y síntomas anticolinérgicos (clozapina) o discinesia tardía (aripiprazol [control de la corea similar al efecto de la TBZ]). No obstante, la quetiapina y la risperidona presentan eficacia y tolerabilidad en el control de la sintomatología de la EH, pero requieren estudios adicionales que confirmen los efectos observados. Asimismo, los antagonistas del glutamato, como el riluzol, disminuyen la corea en dosis diarias altas (100 mg), así como las benzodiazepinas (clonazepam: 5.5 mg). Sin embargo, con dichas dosis de benzodiacepinas, si bien la corea es suprimida, se provoca una sedación potente en el paciente. Por otra parte, los fármacos antiparkinsonianos (levodopa, amantadina y agonistas de la dopamina) pueden controlar la sintomatología característica de la variante Westphal de la EH.

Conclusión

Si bien no existen fármacos que permitan la neuroprotección en el contexto de la EH, la calidad de vida del paciente puede mejorar en forma significativa mediante el control de la corea que permite la administración de la TBZ. Por otra parte, se requieren estudios adicionales que evalúen la aplicación de tratamientos farmacológicos combinados que logren el control integral de la sintomatología de la EH (trastornos afectivos, conductuales y del movimiento y el deterioro en las capacidades cognitivas).

Especialidad: Bibliografía - Neurología