La Mesalazina en la Colitis Ulcerosa: Dosis de Mantenimiento en la Práctica Diaria

• TITULO : La Mesalazina en la Colitis Ulcerosa: Dosis de Mantenimiento en la Práctica Diaria
• AUTOR : Algaba A, Guerra I, Bermejo F y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : What is the Real-Life Maintenance Mesalazine Dose in Ulcerative Colitis?
• CITA : Revista Española de Enfermedades Digestivas 109(2):114-121, Feb 2017
• MICRO : La mitad de los enfermos incluidos en el presente estudio de observación utilizaba dosis altas de mesalazina por día (3 g o más), como terapia de mantenimiento, con un perfil aceptable de seguridad y adhesión. La mitad de los pacientes ingería la medicación en una única toma por día. La necesidad de cambiar a otra marca comercial no fue infrecuente.

Introducción

La inflamación difusa de la mucosa, la diarrea sanguinolenta y la urgencia son los síntomas característicos de la colitis ulcerosa (CU), una enfermedad inflamatoria crónica intestinal. La CU cursa con períodos de actividad y remisión; se utilizan diversos tipos de fármacos para inducir o mantener el estado de remisión clínica.

La mesalazina representa la droga de mantenimiento más utilizada en la CU; de hecho, el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) se considera el agente de primera línea para la inducción y el mantenimiento de la remisión, en los enfermos con CU leve o moderadamente activa. Se han creado distintos preparados de 5-ASA con la finalidad de evitar los efectos adversos asociados con el uso de la sulfasalazina. Los mecanismos de acción del 5-ASA incluyen la inhibición de la actividad del factor nuclear kappa B, del daño de las células epiteliales intestinales y de la apoptosis asociada con el estrés oxidativo, el aumento de la respuesta de la proteína de shock térmico en el epitelio intestinal, la supresión de la producción colónica de leucotrienos quimiotácticos y la modulación del metabolismo de las prostaglandinas. Existen distintos preparados de mesalazina, en forma de gránulos o comprimidos, que se administran de manera diferente. Incluso así, la adhesión a la terapia suele ser subóptima; no existe evidencia firme que avale la superioridad de un sistema de liberación, respecto de otros, de modo que la selección suele basarse en las preferencias del profesional y del enfermo. En este escenario, se desconoce la dosis utilizada en la práctica diaria. El objetivo del presente trabajo fue describir los distintos patrones de uso de mesalazina en la clínica rutinaria, las dosis utilizadas y los índices de éxito, en términos de los niveles de adhesión al tratamiento.

Pacientes y métodos

El estudio, de diseño transversal y de observación, abarcó todos los pacientes con CU tratados con mesalazina como terapia de mantenimiento (durante seis meses como mínimo) en dos unidades de España en las cuales se presta asistencia médica a pacientes con enfermedades inflamatorias intestinales (EII), entre 2014 y 2015. El diagnóstico de CU se basó en los criterios de Lennard-Jones. Se tuvieron en cuenta las características clínicas y epidemiológicas, recogidas de las historias clínicas; específicamente se consideraron la edad, el sexo, el tabaquismo, el tipo de EII, la extensión de la CU, según la clasificación de Montreal, el tiempo desde el diagnóstico, las comorbilidades, la dosis y el esquema de terapia con mesalazina, la evolución previa al inicio del tratamiento con mesalazina, los tratamientos concomitantes, la actividad clínica en el momento del estudio (según el puntaje de Mayo) y la adhesión al tratamiento, valorada con la escala de Morisky-Green. Se excluyeron los enfermos tratados con inmunosupresores o agentes biológicos.

Para las variables categóricas se consideraron las frecuencias y los porcentajes, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%); la distribución normal de las variables continuas se determinó con pruebas de Kolmogorov-Smirnov. Las comparaciones estadísticas se realizaron con pruebas de chi al cuadrado, de la t o de la U de Mann-Whitney, según el caso. Las comparaciones entre las variables cuantitativas y cualitativas con tres o más categorías se efectuaron con análisis de varianza ANOVA o con métodos no paramétricos de Kruskal-Wallis. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Fueron analizados 203 pacientes con CU; la dosis promedio de mesalazina fue de 2.6 ± 1 g por día, en tanto que la mediana de la duración del tratamiento fue de 19.5 meses (rango intercuartílico: 8 a 48). El 15.3% (n = 31), 35% (n = 71), 29.5% (n = 60) y 20.2% (n = 41) de los pacientes utilizaban menos de 2 g por día, 2 a 2.9 g por día, 3 a 3.9 g diarios y 4 g por día o más de mesalazina, respectivamente. El 51.2% de los enfermos prefirió la utilización de una única dosis por día (n = 104), en tanto que el 33% (n = 67) y el 15.8% (n = 32) prefirieron el uso de dos y tres tomas diarias, en ese orden.

Los pacientes que ingerían varias tomas de mesalazina por día tenían mayor tiempo de evolución de la enfermedad desde el diagnóstico, en comparación con los enfermos que ingerían una única dosis diaria (12.7 ± 9.2, respecto de 8.9 ± 8.6 meses, en ese orden; p = 0.003). Asimismo, los pacientes que usaban dos o más dosis por día llevaban más tiempo de tratamiento, en comparación con los individuos que ingerían una única dosis de mesalazina (43.2 ± 48.3 y 27.9 ± 39 meses, respectivamente; p = 0.01).

En el momento de la obtención de los datos, 68 enfermos (33.5%) recibían también mesalazina tópica (15, 17 y 36 en forma de suspensión rectal, espuma rectal y supositorios, respectivamente). El 36.6% de los enfermos referían haber utilizado otras marcas comerciales de mesalazina; el cambio obedeció a sugerencias del profesional, efectos adversos, la decisión del paciente y la escasa adhesión a la terapia en el 69.4%, el 16.7%, el 11.1% y el 2.8% de los casos, respectivamente.

Los preparados de mesalazina con liberación dependiente del pH fueron los utilizados con mayor frecuencia, por el 52.6% de los pacientes, seguidos por los preparados con liberación por hidratación (34.6%) y los preparados con tecnología de matrices múltiples (12.8%). Se observaron diferencias significativas en la media de la cantidad de mesalazina según el tipo de preparado; así, los enfermos que utilizaban preparados de liberación por hidratación utilizaban dosis promedio más bajas de mesalazina, en comparación con los pacientes que usaban otros tipos de preparados (3.1 ± 1.1 g en los enfermos que utilizaban preparados con sistema de matrices múltiples, en comparación con 2.9 ± 0.9 g en los pacientes tratados con fórmulas de liberación dependiente del pH y 2.4 ± 0.9 g en los sujetos que consumían preparados con liberación por hidratación; p = 0.001). El tipo de fórmula influyó sobre el intervalo entre las dosis (p < 0.05); la administración de mesalazina en una única dosis por día fue más frecuente en los pacientes que utilizaban preparados con liberación dependiente del pH (70%) o con tecnología de matrices múltiples (74%), respecto de las fórmulas de liberación por hidratación (26%). El 55.7% de los enfermos habían tenido exacerbaciones leves, el 36.5% había presentado exacerbaciones moderadas y el 7.9% había sufrido exacerbaciones graves (n = 113, 74 y 16, respectivamente). En el año previo al estudio, 135 enfermos habían estado en remisión (66.8%), mientras que el resto había presentado, al menos, una exacerbación (63 enfermos tuvieron una exacerbación y sólo cuatro pacientes presentaron dos o más exacerbaciones). En este grupo de personas, la dosis promedio de mesalazina administrada al momento de las exacerbaciones fue de 2.4 ± 0.9 g por día, sin diferencias significativas respecto de los enfermos que no tuvieron exacerbaciones en el año previo (2.4 ± 0.8 g por día). Al momento del estudio, la dosis promedio de mesalazina en los enfermos en remisión, en comparación con los sujetos que habían presentado exacerbaciones en el año previo, fue de 2.4 ± 0.8 g y 3.2 ± 1 g por día, respectivamente (p = 0.045). Alrededor de la mitad de los enfermos que presentaron exacerbaciones en el año previo al estudio requirieron corticoides por vía oral para controlar la enfermedad; 24 sujetos necesitaron mesalazina tópica y mesalazina por vía oral y los enfermos restantes fueron tratados con mesalazina tópica (n = 3) o mesalazina oral únicamente (n = 4) o con corticoides por vía intravenosa (n = 5). En 134 enfermos (66%), la dosis de mantenimiento de mesalazina se había incrementado en algún momento durante las exacerbaciones; en 49 pacientes (36.6% de los casos), esta dosis más alta se mantuvo luego como terapia de mantenimiento. La dosis de mantenimiento fue de 4 g o más por día en 36 pacientes. En los otros 85 pacientes, la dosis se redujo luego de un período variable, a 2 o 3 g por día. Los pacientes que habían presentado exacerbaciones en el año previo mantuvieron, con mayor frecuencia, dosis de mantenimiento más altas de mesalazina, en comparación con los sujetos sin exacerbaciones (51% y 27% de los pacientes que mantuvieron dosis más altas, respectivamente; p = 0.003). Durante la terapia con mesalazina, 20 pacientes debieron ser internados, en tanto que 29 enfermos interrumpieron el tratamiento de manera transitoria, en general por pedido de los propios pacientes por haber permanecido en remisión por períodos prolongados (el tiempo promedio sin tratamiento fue de 29.5 ± 40 meses). Globalmente, el 6.9% de los enfermos refirieron efectos adversos en el contexto del tratamiento con mesalazina; los más frecuentes fueron la elevación de las enzimas hepáticas (21.4%) y la dispepsia (14.3%). Los efectos adversos no motivaron la interrupción del tratamiento en ningún caso. Al momento del estudio, 26 pacientes (12.9%) tenían enfermedad activa, según el puntaje parcial de Mayo y los niveles de proteína C-reactiva o calprotectina (22 enfermos tenían actividad leve, tres presentaban actividad moderada y un paciente tenía actividad grave). No se observaron diferencias importantes en la dosis promedio de mesalazina entre los enfermos con CU activa o con CU inactiva (2.9 ± 1.2 y 2.7 ± 1.8 g por día en promedio, respectivamente; p = 0.47). La adhesión a la terapia fue buena en el 81.8% de los enfermos; sólo el 11.4% de los pacientes refirieron haber olvidado la ingesta de la medicación en alguna ocasión, el 10.9% no era cuidadoso con la ingesta de la medicación, el 6.5% interrumpía el tratamiento cuando se sentía mejor y el 2% lo hacía cuando se sentía peor. El esquema de administración de mesalazina influyó en el cumplimiento del tratamiento; la administración de dos tomas por día se asoció con mejor adhesión (89.6%), en comparación con los sujetos que utilizaban una toma (74.8%) y los pacientes que ingerían tres tomas (87.5%; p = 0.03). La edad también se asoció con la adhesión y, de hecho, los enfermos de más edad tendieron a cumplir mejor el tratamiento, respecto de los individuos más jóvenes (52 años en promedio y 44 años en promedio, respectivamente, p = 0.08). En cambio, no se observaron diferencias en relación con el sexo (p = 0.96), la localización de la CU (p = 0.54), el tiempo de evolución de la enfermedad (9.4 años en promedio en los sujetos con poca adhesión, y 11.1 años en promedio en los pacientes con buena adhesión), el hábito de fumar (p = 0.15), la presencia de comorbilidades (p = 0.33) o los diferentes tratamientos utilizados para otras enfermedades (p = 0.46). La adhesión no difirió según el tipo de preparado; sin embargo, los índices más altos de adhesión se observaron en los pacientes tratados con preparados de liberación dependiente del pH (85.5% de adhesión), seguidos por los enfermos que usaban preparados de liberación por hidratación (81.9%) y los sujetos que recibían preparados con tecnología de matrices múltiples (68.2%; p > 0.05).

Discusión

Segúnlas normas más recientes, la dosis mínima eficaz de 5-ASA como tratamiento de mantenimiento de la CU es de 1.2 g por día. Sin embargo, en el presente estudio, casi la mitad de los enfermos utilizó dosis más altas de mesalazina (3 g diarios o más), como terapia de mantenimiento; este fenómeno se observó, incluso, entre los enfermos sin enfermedad activa en el momento de la recolección de los datos. Por ende, la dosis promedio de mesalazina utilizada en la práctica es muy superior a la dosis recomendada en las normas.

En un estudio reciente, el tratamiento con mesalazina por vía oral, en dosis de 4.8 g por día, se asoció con índices superiores y más prolongados de remisión, en comparación con la administración de 2.4 g por día. En cambio, en otro trabajo no se observaron diferencias importantes en los índices de recaídas entre los enfermos tratados con 1.2 g por día y los pacientes que recibían 2.4 g diarios. No obstante, los enfermos que utilizaban la dosis más alta permanecieron en remisión por períodos más prolongados, respecto de los enfermos de los otros grupos.

En el presente estudio, alrededor del 40% de los pacientes habían sufrido una o más exacerbaciones en el año previo al estudio; un porcentaje similar aumentó la dosis de mesalazina en algún momento en el transcurso de la exacerbación y mantuvo, luego, el tratamiento con esa dosis, posiblemente con el objetivo de evitar nuevas recaídas.

Según las normas vigentes, la administración de la totalidad de la dosis en una única toma sería, al menos, igual de eficaz que la ingesta en dos o tres tomas, sin que aumente el riesgo de efectos adversos, pero con probabilidades más altas de adhesión a la terapia.

Se dispone de distintos preparados de mesalazina, asociados con mecanismos diferentes de liberación del principio activo en el colon. Aunque la dosis diferiría en relación con el tipo de preparado, la eficacia sería similar con todos ellos.

En estudios previos, los efectos adversos referidos con mayor frecuencia por los enfermos tratados con mesalazina fueron la diarrea, las cefaleas, las náuseas, los exantemas y la trombocitopenia. El posible riesgo de nefrotoxicidad sigue siendo tema de debate; este efecto adverso se produciría esencialmente en el transcurso de los primeros 12 meses de terapia. En la presente serie, ningún paciente presentó toxicidad renal.

Conclusiones

La mitad de los enfermos con CU del presente estudio utilizaban dosis altas de mesalazina (3 g por día o más) como terapia de mantenimiento, con un perfil aceptable de seguridad y adhesión. En la práctica diaria se utilizan dosis variables de mesalazina, un fenómeno que pone de manifiesto la necesidad de adaptar la dosis, en función de la evolución de la enfermedad. La mitad de los enfermos utilizaba una única dosis por día y la tercera parte necesitó un preparado diferente durante el tratamiento. La dosis de mesalazina debe ser individualizada, en relación con las características de los pacientes y de la enfermedad, sobre todo en relación con la respuesta previa a la terapia y la frecuencia de las exacerbaciones.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología