Determinación de la Liberación Gastrointestinal y la Disolución de Tres Formulaciones de Mesalazina

• TITULO : Determinación de la Liberación Gastrointestinal y la Disolución de Tres Formulaciones de Mesalazina
• AUTOR : Yu A, Baker J, Sun D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Measurement of in Vivo Gastrointestinal Release and Dissolution of Three Locally Acting Mesalamine Formulations in Regions of the Human Gastrointestinal Tract
• CITA : Molecular Pharmaceutics 14(2):345-358, Feb 2017
• MICRO : En la presente investigación se realizó la medición directa de los niveles de mesalazina (liberación y disolución) de tres formulaciones de mesalazina en diferentes regiones del tracto gastrointestinal humano (estómago, duodeno, yeyuno, íleon).

Introducción

Se estima que la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), que comprende la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Crohn, afecta a 1.6 millones de estadounidenses, con setenta mil casos nuevos diagnosticados por año. El tratamiento más frecuentemente indicado para los casos de CU leve a moderada es la mesalazina (mesalazina), que tiene acción local en el sitio de la mucosa inflamada del tracto gastrointestinal (GI).

Con el objetivo de lograr concentraciones locales altas y minimizar la absorción sistémica, se diseñaron presentaciones de la mesalazina oral con tecnología de liberación modificada para retrasar la liberación de la droga en el tracto GI, con maximización de los efectos terapéuticos locales y limitación de la exposición sistémica. Las formulaciones actualmente aprobadas de mesalazina en los Estados Unidos para el tratamiento de la CU consisten en tres diseños terapéuticos: de liberación retardada, gránulos de liberación dependientes del pH y liberación mediante un sistema de multimatriz (MMX).

La fórmula de liberación retardada (LR) consiste de microesferas encapsuladas que permiten la liberación de modo dependiente del tiempo y la humedad, para lograr una distribución gradual a lo largo del tracto GI. La fórmula de liberación pendiente del pH (LpH) contiene un polímero en cada gránulo sensible al pH que se desintegra con un pH mayor de 6; la matriz polimérica de cada gránulo incrementa la liberación de mesalazina. La fórmula de sistema MMX utiliza matrices lipofílicas e hidrofílicas, y se desintegra a un pH por encima de 7. Estas formulaciones tienen distinto tipo de liberación regional, con diferencias en la farmacocinética y la eficacia.

Los objetivos de la presente investigación fueron realizar un estudio clínico con medición directa de los niveles de mesalazina (liberación y disolución) de estas tres formulaciones de mesalazina en diferentes regiones del tracto GI humano (estómago, duodeno, yeyuno, íleon) y correlacionar sus concentraciones GI con los niveles plasmáticos.

Materiales y métodos

Participaron adultos sanos entre 18 y 55 años con un índice de masa corporal (IMC) de 18.5 a 35 kg/m2. El estudio consistió en un grupo cruzado (formulaciones de liberación modificada LR a 500 mg x 2 cápsulas, LpH a 375 mg x tres cápsulas y MMX a 1200 mg x 1 comprimido) seguido por un grupo de tratamiento único (solución de mesalamina oral a 100 mg). Los participantes se dividieron al azar para recibir una de las tres formulaciones de liberación modificada. Después de completar por lo menos una dosis de mesalazina de liberación modificada, fueron elegibles para participar en el grupo de mesalazina en solución oral. Se recolectaron muestras de sangre, líquido intestinal y heces para las formulaciones de liberación modificada; mientras que para el grupo de solución de mesalazina oral se obtuvieron solo muestras de sangre y heces. En cada muestra se cuantificaron la mesalazina (5-ASA) y su metabolito acetil-5-mesalazina (Ac-5-ASA). Hubo un período de reposo farmacológico mínimo de 10 días. Antes de la administración de las dosis, se colocó un catéter intravenoso en la vena del antebrazo y una sonda GI a través de la cual se aspiraron los líquidos GI del estómago, duodeno, yeyuno proximal, medio y distal y en cada muestra de líquido GI se midió el pH.

Las concentraciones plasmáticas y GI promedio se representaron como media ± error estándar de la media. Los parámetros farmacocinéticos se informaron como media ± desviación estándar.

Resultados

Treinta personas fueron elegibles para participar, con un total de 38 regímenes de dosificación de formulaciones de liberación modificada (24 personas recibieron una formulación; cuatro recibieron 2 y dos participantes recibieron las 3).

De los 38 regímenes de dosificación con las formulaciones de liberación modificada, se completaron 26. Después de haber completado por lo menos uno de ellos, los participantes fueron elegibles para recibir la solución de mesalamina por vía oral, lo que tuvo lugar en 20 casos.

Las formulaciones LR y LpH tuvieron áreas bajo la curva plasmáticas y concentraciones máximas (Cmáx) similares; mientras que fueron inferiores con MMX. Este último mostró un tiempo hasta alcanzar la Cmáx más prolongado.

La biodisponibilidad relativa de las tres formulaciones de liberación modificada fue de 0.52, 0.62 y 0.45, respectivamente, en comparación con la solución de mesalazina.

Hubo una menor variabilidad en cada sujeto en las concentraciones plasmáticas de mesalazina y su metabolito con la administración de la solución oral.

Para la LR, se encontraron niveles elevados de 5-ASA en el estómago, duodeno, jeyuno proximal, medio y distal entre la hora y las siete horas. Con LpH, se detectaron niveles mínimos de 5-ASA en el estómago, bajos a medios en el duodeno y el yeyuno proximal entre las 4 y 7 horas, y elevados en el yeyuno distal entre las 3 y 7 horas. Con respecto a MMX, se encontraron niveles mínimos de 5-ASA desde el estómago hasta el yeyuno distal, lo que indica una liberación
mínima de la droga en las muestras tomadas de las regiones del intestino delgado. A fin de evaluar los procesos de desintegración, disolución, tránsito y absorción de las formulaciones de liberación modificada, se utilizó la tasa de aparición combinada (CAR por sus siglas en inglés) y la concentración plasmática es el principal valor observado de presencia sistémica y es consecuencia de la absorción, depuración y volumen de distribución. Las tres formulaciones de liberación modificada de mesalazina mostraron distintos perfiles de CAR, que indicaron diferencias en la liberación, disolución, tránsito y absorción en las distintas regiones del tracto GI. Las personas que recibieron formulación LR tuvieron niveles elevados de CAR entre la hora y las 10 horas y mínimos después de las doce horas; las tratadas con formulación LpH presentaron niveles disminuidos de CAR entre la hora y las 4 horas y niveles altos entre las 5 y 10 horas y mínimos después de las 12 horas; mientras que las que recibieron formulación MMX mostraron niveles mínimos de CAR entre las 0 y las 5 horas, niveles medios entre las cinco y doce horas, con un posterior descenso después de las 12 horas.

El pH gástrico elevado ocasiona que el inicio de la disolución comience antes de lo esperado. En las regiones colónicas tanto las LR como las LpH tuvieron niveles similares de acumulación de 5-ASA que se excretaron en las heces; mientras que la formulación MMX mostró niveles ligeramente más altos de acumulación de 5-ASA en las heces. En los individuos con un tránsito colónico promedio hubo una cantidad proporcional de la droga madre 5-ASA y el metabolito Ac-5-ASA; mientras que en aquellos con tránsito colónico rápido se detectaron cantidades más altas de la droga madre en heces e inferiores de su metabolito. Las tres formulaciones tuvieron niveles similares del metabolito Ac-5-ASA en las heces, del orden de los 100 mg en promedio, independientemente de la presencia de la droga madre.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que el suyo es el primer estudio que tomó muestras y comparó las concentraciones GI de mesalazina in vivo de tres formulaciones de liberación modificada diferentes. En general, el perfil plasmático reflejó las expectativas basado en el diseño de cada una de las formulaciones.
Al respecto, fue esperable que la formulación LR se liberase a lo largo del tracto GI y tuviese una aparición sistémica temprana; la formulación LpH con sus gránulos resistentes al pH comenzó su liberación en el intestino a un pH por encima de 6; mientras que para la formulación MMX, en su diseño de desintegración a un pH mayor de 7, fue esperable que se liberase más tardíamente, con una liberación sostenida en las porciones finales del intestino delgado y el colon. Tanto las concentraciones GI in vivo como la CAR indicaron que las tres formulaciones modificadas tuvieron distintos patrones de disolución en el intestino delgado, niveles similares de la mesalazina y su metabolito en heces, a pesar de las dosis diferentes. Dado que la presencia local de mesalazina se requiere para la eficacia, los datos obtenidos indican que las tres formulaciones tuvieron un efecto similar en la región colónica.

Independientemente de la droga acumulada en heces, las tres formulaciones generaron cantidades similares del metabolito Ac-5-ASA en las heces y, dado que el metabolismo sólo se produce cuando 5-ASA se encuentra en la forma solubilizada, las cantidades similares del metabolito indican que la liberación y disolución de las tres formulaciones en la región colónica son semejantes. La presencia de mesalazina y su metabolito en la materia fecal pueden servir como un marcador indirecto de eficacia en el tratamiento de la CU. Concluyen los autores que la acumulación de la droga y sus metabolitos en las heces puede utilizarse para comparar la bioequivalencia in vivo para los productos de acción local cuando la disolución de la droga es necesaria para la eficacia en el colon.

Especialidad: Bibliografía - Gastroenterología