Biodisponibilidad Diferencial del Armodafinilo y el Modafinilo

• TITULO : Biodisponibilidad Diferencial del Armodafinilo y el Modafinilo
• AUTOR : Darwish M, Kirby M, Hellriegel E, Robertson Jr P
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil and Modafinil Have Substantially Different Pharmacokinetic Profiles Despite Having the Same Terminal Half-Lives: Analysis of Data from Three Randomized, Single-Dose, Pharmacokinetic Studies
• CITA : Clinical Drug Investigation 29(9):613-623, 2009
• MICRO : El armodafinilo alcanza concentraciones plasmáticas mayores que el modafinilo, luego de 4 a 6 h de ser administrado, debido a que su eliminación es lenta, a diferencia del modafinilo. Sin embargo, la vida media de eliminación terminal y la concentración plasmática máxima, son equivalentes en ambos fármacos.

Introducción

En el tratamiento de la somnolencia excesiva (SE), que se manifiesta en cuadros clínicos como apnea obstructiva del sueño, narcolepsia o trastornos del sueño por turnos de trabajo, el modafinilo (mezcla racémica de isómeros S y R) y el armodafinilo (compuesto por isómeros R, de larga duración), presentan un mecanismo de acción similar en el control de la sintomatología. En este sentido, dichas afecciones son controladas mediante el bloqueo de los transportadores de dopamina, noradrenalina y serotonina, así como de la interacción de dichas monoaminas con sus receptores, por los isómeros S, R y la mezcla racémica, en forma similar, de los cuales el armodafinilo y el modafinilo muestran una vida media de eliminación terminal (t1/2beta) similar (12 a 16 h). No obstante, estudios previos demuestran que la concentración plasmática promedio en el intervalo de dosificación es mayor en el armodafinilo que en el modafinilo (el armodafinilo presenta concentraciones más elevadas luego de 6 a 14 h de ser administrado). Dicha situación explicaría la mayor eficacia del armodafinilo respecto de la muestra racémica, administrados en dosis equivalentes (dosis terapéutica: 200 mg), en el estímulo de la vigilia y la atención en personas con SE y privadas de sueño, así como su capacidad del control de los síntomas en una fase tardía del intervalo de dosificación.

El objetivo del presente trabajo fue establecer las características farmacocinéticas del armodafinilo y modafinilo que determinan una concentración plasmática diferencial de estos fármacos.

Métodos

Se efectuaron 3 estudios diferentes, de acuerdo con las evaluaciones a realizar. El estudio 1 consistió en un ensayo a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, en el cual se realizó el análisis de los efectos de dosis crecientes de armodafinilo en hombres de edades comprendidas entre los 22 y 39 años. De esta manera, se administró armodafinilo en 5 dosis diarias diferentes (dosis única de 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg y 400 mg) durante el intervalo de las 7.00 AM a las 8.00 AM, en personas que habían realizado ayuno nocturno. Cada uno de estos grupos presentó una relación de individuos que utilizaban armodafinilo o cápsulas de placebo de 3:1. Luego de una semana de la utilización de la primera dosis, se procedió a administrar la segunda dosis del fármaco. Por otra parte, el estudio 2 consistió en un ensayo abierto, cruzado y aleatorizado, en el cual se evaluó la farmacocinética de diferentes presentaciones de armodafinilo en personas sanas de ambos sexos, de edades comprendidas entre los 18 y 44 años y un índice de masa corporal ≤ 30 kg/m2 (las mujeres participantes debían ser estériles por procedimientos quirúrgicos, tener dos años de menopausia o utilizar un método anticonceptivo adecuado). Se procedió a administrar en forma alternativa una dosis única de 250 mg o 5 dosis de 50 mg de armodafinilo (relación 1:1) en tabletas no recubiertas o recubiertas, respectivamente, durante el intervalo de 7.30 a 8.30 AM, a individuos que habían efectuado ayuno nocturno. Luego de una semana de reposo farmacológico, se procedió a administrar a cada participante la presentación de armodafinilo que no había utilizado antes. El diseño del estudio 3 fue similar al del estudio 2 y, en este caso en particular, se evaluó el comportamiento de dos formulaciones (A y B) de modafinilo, de las cuales se administró una única dosis de 400 mg (2 x 200 mg) durante el período de 7.00 a 10.00 AM, en personas sanas de entre 21 y 45 años de edad (su peso corporal debía encontrarse en el 15% del rango determinado como óptimo para su altura [criterio de Metropolitan Life Insurance Company, año 1983]).

Es importante destacar que los individuos participantes no debían utilizar fármacos de venta libre (excepto paracetamol, y en el estudio 1 y 2, ibuprofeno) en el período del ensayo clínico, ni haber tomado en las 2 a 4 semanas previas alcohol, enjuagues bucales antisépticos o jugo de pomelo (48 horas previas), así como tampoco durante el muestreo de los estudios 1 y 2.

Los individuos que presentaban valores alterados en los análisis bioquímicos, anomalías en el examen físico, en el electrocardiograma o en los signos vitales, cuadros clínicos sin el control adecuado, portadores de VIH o hepatitis B o C, antecedentes de abuso de sustancias (drogas, alcohol o cigarrillos) en los 2 años previos o consumo excesivo de bebidas con cafeína, fueron excluidos de los ensayos.

Los parámetros farmacocinéticos analizados fueron: la concentración plasmática máxima (Cmáx), el tiempo necesario para alcanzar la Cmáx (tmáx), el área bajo la curva determinada por la concentración plasmática en función del tiempo (ABC [ABClast y ABCinfinito: intervalo comprendido entre tiempo = 0 hasta la última medición o hasta el infinito, respectivamente]), constante de la tasa de eliminación terminal lambdaZ y t1/2beta.

Resultados

Las mediciones fueron registradas en 30, 25 y 24 individuos que participaron en los estudios 1, 2 y 3, respectivamente (en el estudio 3 se agruparon las estimaciones obtenidas de individuos que utilizaron ambas formulaciones por ser éstas bioequivalentes). Se procedió a realizar la normalización de las concentraciones plasmáticas de ambos fármacos respecto de los valores obtenidos por la utilización de dosis de 200 mg. De esta forma, al considerar la farmacocinética del armodafinilo, se observó que su eliminación era más lenta que la del modafinilo, lo cual se tradujo en mayores concentraciones plasmáticas luego de 4 a 6 h de administrado. En contraposición, la eliminación inicial del modafinilo fue rápida (isómero S de corta duración) seguida de una fase lenta (isómero R). No obstante, la diferencia sustancial entre los fármacos se observó al considerar la concentración plasmática en función del tiempo, de manera que la ABClast y ABCinfinito del armodafinilo fue, en forma respectiva, un 33% y 40% mayor que la observada en el modafinilo. En este sentido, los mayores valores obtenidos en las concentraciones plasmáticas respecto del tiempo, luego de la administración de armodafinilo, determinan una mayor biodisponibilidad del fármaco para los tejidos del organismo, en comparación con el modafinilo. Es importante destacar que, si bien las observaciones de la ABClast y ABCinfinito establecen una diferencia significativa en la farmacocinética entre el armodafinilo y el modafinilo, los valores promedios de t1/2beta (13 ± 2.6 h y 13.6 ± 2 h, respectivamente) y Cmáx (5.44 ± 1.64 y 4.61 ± 0.73, respectivamente) fueron equivalentes. Asimismo, la constante lambdaZ fue de 0.0559 ± 0.0119 h-1 y 0.053 ± 0.008 h-1 y el tmáx promedio de 1.8 h y 2.5 h, para el armodafinilo y el modafinilo, en el mismo orden.

Con respecto a los efectos adversos observados, la cefalea se manifestó en forma frecuente luego de la utilización de ambos fármacos y, en particular, se registró mayor incidencia con el aumento de la dosis de armodafinilo. Asimismo, se produjeron en baja frecuencia, cuadros de insomnio, mareos y náuseas luego de la administración en forma alternativa de los fármacos y, en particular, la utilización de armodafinilo provocó episodios de ansiedad y fatiga, mientras que el modafinilo causó astenia, nerviosismo y confusión. No obstante, los efectos adversos fueron leves y la tolerabilidad del fármaco adecuada. Por otra parte, el armodafinilo produjo un incremento gradual y transitorio de la frecuencia cardíaca, la cual volvió a presentar valores similares a la condición previa a la utilización del fármaco, luego de 16 h de ser administrado.

Discusión

El armodafinilo tuvo mayor biodisponibilidad respecto del modafinilo, de manera que se registraron concentraciones plasmáticas más altas del armodafinilo luego de 4 a 6 h de haber sido administrado. Dicha observación es el resultado del perfil de eliminación diferencial de ambos fármacos, ya que el armodafinilo presentó una disminución sistémica lenta (excreción monofásica), en contraposición al modafinilo, en el cual la primera fase de eliminación fue rápida (excreción de isómeros S) seguida de una fase lenta (excreción de isómeros R). Esta diferencia en el perfil de eliminación de dichos fármacos concuerda con estudios previos, en los cuales se registra una menor fluctuación en la concentración plasmática en el intervalo de dosificación de 24 h y mayor concentración plasmática de armodafinilo, respecto de modafinilo, luego de 7 a 11 h de administrado el fármaco (utilización de dosis diarias en un período de una semana). No obstante, los valores de Cmáx y de t1/2beta fueron equivalentes en ambos fármacos.

Conclusión

La mayor concentración plasmática y, por ende, biodisponibilidad del armodafinilo, en comparación con el modafinilo, obedece a su diferente cinética de eliminación, la cual es lenta en el armodafinilo (isómero R de larga duración) y bifásica en el modafinilo (primera fase rápida por el isómero S de corta duración y segunda fase lenta por el isómero R). En consecuencia, se observan mayores concentraciones plasmáticas de armodafinilo respecto del modafinilo, luego de 4 a 6 h de administrado el fármaco, factor que puede incidir en una mayor estimulación de la vigilia durante el día en individuos con SE que utilizan armodafinilo.

Especialidad: Bibliografía - Clínica Médica - Farmacología - Neurología