Utilidad del Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple en Recaída y Remisión

• TITULO : Utilidad del Fingolimod en Pacientes con Esclerosis Múltiple en Recaída y Remisión
• AUTOR : Izquierdo G, Damas F, Navarro G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Real-World Effectiveness and Safety of Fingolimod in Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis Patients: An Observational Study
• CITA : PLos One 12(4):1-12, Abr 2017
• MICRO : El estudio realizado en el ámbito de la práctica diaria confirma los beneficios del fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple en recaída y remisión referidos en los trabajos clínicos. La eficacia del fingolimod es independiente del tratamiento previo, la edad de inicio de la terapia, el número de tratamientos anteriores, el sexo, las lesiones basales en la resonancia magnética con gadolinio y el índice anual de recidivas antes de la administración del fingolimod.

Introducción

El fingolimod es un inmunomodulador que suprime la migración de linfocitos autorreactivos desde los ganglios linfáticos hasta el sistema nervioso central. El fármaco, un modulador de los receptores de esfingosina 1-fosfato, fue aprobado en 2010 por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos y, en 2011, por la European Medicines Agency (EMA); es el primer fármaco modificador de la enfermedad para uso por vía oral. Se lo utiliza para reducir la frecuencia de las recidivas clínicas y retrasar la progresión de la discapacidad en los enfermos con esclerosis múltiple (EM) en recaída y remisión (EMRR).

Su eficacia se comprobó en 2 estudios clínicos de 24 y 12 meses de duración: FREEDOMS y TRANSFORMS, respectivamente. En ambos estudios, el fármaco superó en eficacia al placebo (FREEDOMS) y al tratamiento con interferón beta-1a (TRANSFORMS) en los criterios clínicos y radiológicos de valoración. Las fases de extensión del FREEDOMS y de otros trabajos confirmaron los beneficios del fingolimod a largo plazo. Sin embargo, como consecuencia de las limitaciones de los estudios clínicos se requieren trabajos de observación en el ámbito de la práctica diaria para conocer con precisión la eficacia y la seguridad del tratamiento.

Debido a que el fingolimod es un agente relativamente nuevo para el tratamiento de la EM, en la mayoría de los estudios de observación realizados hasta ahora solo se incluyó un número reducido de enfermos, seguidos durante breves períodos. El objetivo del presente trabajo fue confirmar la eficacia y la seguridad del fingolimod para el tratamiento de la EM en el ámbito de la práctica clínica en Sevilla, España.

Pacientes y métodos

El estudio, de diseño retrospectivo, incluyó a pacientes con EM tratados con fingolimod en dosis de 0.5 mg por día hasta marzo de 2015 en el Hospital Universitario Virgen de Macarena, Sevilla, España.

Se tuvieron en cuenta las características demográficas y clínicas (tipo de EM, duración de la enfermedad, puntaje en la Expanded Disability Status Scale [EDSS] y tratamientos previos) en el momento del comienzo del tratamiento con fingolimod. Se analizaron la eficacia (duración de la terapia, número de recaídas, cambios en la EDSS y nuevas lesiones en la resonancia magnética con gadolinio [RMg]) y la seguridad del fármaco (efectos adversos y factores asociados con la interrupción del tratamiento).

La progresión de la discapacidad se definió en presencia de aumentos en el puntaje de la EDSS; el índice anual de recidivas (IAR) se valoró en los 24 meses previos y en el transcurso de los primeros 24 meses de terapia con fingolimod. El número de lesiones ponderadas en T1 y el número de lesiones nuevas o lesiones agrandadas ponderadas en T2 en la RMg se analizaron anualmente. Los análisis de eficacia se realizaron en la totalidad de la cohorte y en función del tratamiento previo con acetato de glatiramer, interferón beta-1 (inmunomoduladores [IM]) o natalizumab (NTZ), la ausencia de terapia anterior, el sexo, la edad al inicio del tratamiento con fingolimod (≤ 30 años y 30 años o más), el puntaje basal en la EDSS (< 3 y ≥ 3 puntos), la presencia o la ausencia de lesiones basales en la RMg, el IAR antes del tratamiento con fingolimod (< 2, respecto de 2 o más), el número de terapias anteriores (1, en comparación con 2 o más) y la duración del período sin terapia antes del inicio del tratamiento con fingolimod en los pacientes tratados previamente con NTZ. Las variables cuantitativas se compararon con pruebas de Wilcoxon y de Kruskal-Wallis, según el caso; el intervalo hasta la primera recidiva, la progresión confirmada de la discapacidad, la aparición de nuevas lesiones en la RMg, la actividad de la enfermedad y la interrupción del tratamiento se analizaron con curvas de Kaplan-Meier. Mediante modelos de variables únicas y múltiples se determinaron las asociaciones entre el IAR y las características basales. Los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Un total de 249 enfermos con EM recibieron, al menos, una dosis de fingolimod; 211 presentaban EMRR y 38 tenían EM progresiva secundaria (EMPS). El 71% de los participantes eran mujeres y la edad promedio de los pacientes fue de 37 años. En el momento de la obtención de los datos, la EM llevaba una duración promedio de 11.5 años; la duración promedio del tratamiento con fingolimod fue de 33.1 meses. No se registraron diferencias en relación con el sexo en las características demográficas y clínicas basales al inicio del tratamiento con fingolimod. Por el contrario, se comprobaron diferencias importantes entre los enfermos no tratados con anterioridad, los que habían recibido IM y los tratados con NTZ en la duración de la enfermedad en años: 11.8 años en el grupo de IM, 14.8 años en los enfermos tratados previamente con NTZ y 7.5 años en los pacientes sin terapia previa; la edad: 36.8 años, 41.8 años y 33 años, respectivamente, y el puntaje de la EDSS: 3.3, 3.5 y 2.1 en el mismo orden (p < 0.0001 en todos los casos). Por lo tanto, los enfermos que no habían sido tratados con anterioridad tuvieron una enfermedad de menor duración, fueron más jóvenes y presentaron puntajes más bajos en la EDSS.

Eficacia

En la totalidad de la cohorte, el IAR, con intervalos de confianza del 95% (IC 95%), fue significativamente más bajo durante los primeros 24 meses del tratamiento con fingolimod (0.3 meses [0.2 a 0.4] en comparación con los 24 meses previos al inicio de la terapia [0.9; 0.8 a 1]; p < 0.0001), de modo que el tratamiento redujo un 67% el IAR.

Al considerar los tratamientos anteriores, se comprobó una disminución significativa del IAR en los enfermos tratados previamente con IM (reducción del 60%) y en los pacientes sin terapia anterior (reducción del 85%; p < 0.0001 en ambos casos) durante los primeros 24 meses de terapia con fingolimod, respecto de los 24 meses previos al inicio del tratamiento. Por el contrario, en los enfermos que habían recibido NTZ, el IAR promedio se mantuvo semejante durante el tratamiento con fingolimod (p = 0.1752); estos pacientes habían recibido NTZ durante 34.5 meses en promedio, antes de la indicación de fingolimod; la duración promedio del período sin terapia fue de 4.7 meses (mediana de 3.5 meses). Si bien el IAR en los 24 meses previos al uso de fingolimod difirió considerablemente entre los pacientes tratados con IM o NTZ y en los enfermos sin tratamiento previo (p < 0.0001), después de los primeros 24 meses de terapia con fingolimod el IAR promedio fue semejante en los 3 subgrupos (p = 0.2400). Se registró una reducción significativa en el IAR promedio entre los 24 meses previos al tratamiento con fingolimod y los primeros 24 meses de terapia con este agente, cuando los enfermos se estratificaron según la edad al inicio del uso de fingolimod (≤ 30 y > 30), el número de tratamientos anteriores (1, respecto de más de 1), el sexo, el puntaje basal de la EDSS (< 3 y 3 o más puntos), la presencia o la ausencia de lesiones basales en la RMg y el IAR anterior (< 2, respecto de ≥ 2; p < 0.0001 en todos los casos, a excepción de los pacientes con más de un tratamiento: p = 0.0039). No se observaron reducciones importantes en los pacientes con un intervalo sin terapia (en los sujetos previamente tratados con NTZ) de 3 meses o menos (p = 0.3125) y de más de 3 meses (p = 0.1975).

Al considerar la edad y el número de tratamientos anteriores se comprobó una reducción del IAR de 73%, respecto de 63%, para los pacientes de 30 años o menos y de más de 30 años, respectivamente, y de 67% y 33% para los enfermos con un tratamiento previo, en comparación con aquellos que habían recibido más de uno con anterioridad. Se registró una disminución del 67% en el IAR en las mujeres y del 63% en los hombres; se comprobó una reducción del 67% en los pacientes con lesiones basales o sin ellas en la RM. No se registraron diferencias significativas al considerar la edad (p = 0.9693), el número de tratamientos previos (p = 0.5993), el sexo (p = 0.1292) y las lesiones basales en la RMg (p = 0.9054). En cambio, se constató una diferencia significativa al considerar el puntaje basal de la EDSS (p = 0.0244) y el IAR antes del tratamiento con fingolimod (p = 0.0338). De hecho, el IAR se redujo 78% y 56% en los enfermos con puntajes basales de la EDSS < 3 y de 3 puntos o más, respectivamente, y en 57% y 68% en los enfermos con un IAR < 2 y en los pacientes con un IAR ≥ 2. Cabe destacar que los pacientes con un tratamiento anterior tuvieron un IAR más alto en comparación con los enfermos con más de un tratamiento en los 24 meses previos al inicio de la terapia con fingolimod (p = 0.0019). Asimismo, los pacientes de 30 años o menos tuvieron un IAR más elevado en comparación con los sujetos de más de 30 años en los 24 meses anteriores al inicio del tratamiento con fingolimod (p = 0.0020). Los pacientes con antecedente de un tratamiento previo y de 30 años o menos presentaron reducciones más importantes del IAR, de modo que el IAR en los primeros 24 meses de terapia con fingolimod fue similar (p = 0.5993 y p = 0.9693, respectivamente).

El IAR en los primeros 24 meses de tratamiento con fingolimod no se asoció con la duración de la terapia, el número de tratamientos anteriores, la edad en el momento del comienzo del tratamiento con fingolimod, el IAR previo y las lesiones basales ponderadas en T1 en ninguno de los modelos. En cambio, el puntaje basal de la EDSS se asoció con el IAR en los primeros 24 meses de tratamiento con fingolimod en los modelos de variables únicas (p = 0.0138) y múltiples (p = 0.0439). Los enfermos con < 3 puntos en la EDSS al inicio del tratamiento con fingolimod tuvieron una reducción del IAR de 0.27 puntos más en comparación con los pacientes con ≥ 3 puntos en la EDSS.

Los índices de enfermos sin recidivas a los 12, 24 y 36 meses fueron del 81%, 69% y 62%, respectivamente. No se registraron diferencias en la mediana del intervalo hasta la primera recaída, en relación con el tratamiento previo (p = 0.2210), la edad al comenzar el tratamiento (p = 0.7839); el sexo (p = 0.1358), el número de fármacos utilizados con anterioridad (p = 0.8431), las lesiones basales en la RMg (p = 0.6869), el IAR antes del tratamiento con fingolimod (p = 0.1814) o el intervalo sin terapia luego del tratamiento con NTZ (p = 0.7788). El intervalo hasta la primera recaída tendió a ser más prolongado en los pacientes con EDSS < 3 puntos, en comparación con los enfermos con 3 puntos o más (p = 0.0803). El número de recidivas en los enfermos con puntaje basal en la EDSS < 3 y ≥ 3 fue de 27 (27%) y 28 (40%), respectivamente.

Para el 84% de los enfermos (177 de 211) se dispuso de puntajes de la EDSS durante el tratamiento con fingolimod, con confirmación después de 3 meses o más de terapia. El 23% de los enfermos (n: 40) presentaron al menos un episodio de progresión confirmada de la discapacidad en el contexto del tratamiento con fingolimod. La probabilidad acumulada de progresión confirmada de la discapacidad fue de 6.9% al año, de 19.5% a los 2 años y de 27.1% a los 3 años. El período que transcurrió hasta la progresión confirmada de la discapacidad no difirió en relación con el tratamiento anterior (p = 0.6432), la edad del enfermo al comenzar el tratamiento (p = 0.3944), el número de tratamientos anteriores (p = 0.2369), el sexo (p = 0.2592), el puntaje basal de la EDSS (p = 0.3142), las lesiones basales en la RMg (p = 0.3784), el IAR antes del tratamiento con fingolimod (p = 0.9455) o el período sin tratamiento antes del inicio del uso de fingolimod (p = 0.7965).

Para el 76% de los enfermos (160 de 211) se dispuso de información sobre las lesiones ponderadas en T1 en la RMg durante la administración de fingolimod y para el 73.5% (155 de 211) se contó con datos para el análisis de nuevas lesiones ponderadas en T2.

El 16% de los pacientes (n: 26) presentaron nuevas lesiones en T1 y el 69% (n: 107) tuvieron nuevas lesiones o agradamiento de las lesiones en T2. Entre los sujetos con nuevas lesiones en T1, el porcentaje de pacientes sin lesiones fue de 93% a los 12 meses, 89% a los 24 meses y 74% a los 36 meses, mientras que en los pacientes con lesiones nuevas o agrandadas en T2 fue de 69%, 48% y 23%, respectivamente.

El porcentaje de enfermos sin recidivas o progresión confirmada de la discapacidad fue de 74% al año, 58% a los 2 años y 51% a los 3 años. Los índices de pacientes sin actividad en la RM durante el tratamiento con fingolimod fueron de 87%, 73% y 52% a los 12, 24 y 36 meses, respectivamente. En la totalidad de la cohorte, la mediana hasta la recaída, la discapacidad confirmada de la discapacidad o la actividad en la RM fue de 21.16 meses (IC 95%: 16.07 a 28.29 meses).

Seguridad

Un total de 119 enfermos (48%) refirieron al menos un efecto adverso durante el tratamiento, la mayoría, de intensidad leve a moderada. Los efectos adversos más frecuentes fueron la linfopenia (24%), el aumento de la gamma-glutamiltransferasa (6.8%) y la elevación de las transaminasas (3.6% de los casos). Cuarenta y seis pacientes (18.5%) interrumpieron el tratamiento con fingolimod de manera prematura; los índices de abandono a los 2 y 3 años fueron del 15.6% y 17.9%, en ese orden. El 3.2% de los enfermos interrumpieron la terapia por efectos adversos y un porcentaje igual lo hizo por falta de eficacia.

Discusión y conclusión

El presente trabajo de observación, realizado en pacientes con EMRR en el ámbito de la práctica asistencial, mostró que el fingolimod reduce la incidencia de las recaídas en los pacientes que no recibían tratamiento con anterioridad y también en los tratados previamente con IM. En los enfermos tratados con NTZ, el IAR se mantuvo bajo y estable luego del pasaje al fingolimod. En los enfermos tratados con NTZ e infección por el virus de John Cunningham está indicado el cambio al fingolimod para reducir el riesgo de aparición de leucoencefalopatía multifocal progresiva. Los hallazgos en conjunto confirman los beneficios referidos con el fingolimod en los trabajos clínicos.

El tratamiento de los enfermos con EMRR con fingolimod está destinado a controlar el IAR. Los resultados del presente estudio indican que los beneficios que se obtienen con este fármaco son independientes del tratamiento previo, la edad al inicio de la terapia con fingolimod, el número de tratamientos anteriores, el sexo, las lesiones basales en la RMg y el IAR antes de la administración del fármaco. Si bien el efecto es favorable de manera independiente de los puntajes basales de la EDSS, los enfermos con menos de 3 puntos en la escala parecen tener mejor evolución en el contexto del tratamiento con fingolimod. El fármaco fue seguro y se toleró bien. Los beneficios advertidos en el presente estudio de observación en la práctica clínica, con el porcentaje más elevado de enfermos no tratados con anterioridad, confirman los hallazgos de los estudios clínicos controlados realizados con el fingolimod.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología