Efectos Renales y Cardiovasculares de la Canagliflozina en los Enfermos con Diabetes Tipo 2

• TITULO : Efectos Renales y Cardiovasculares de la Canagliflozina en los Enfermos con Diabetes Tipo 2
• AUTOR : Neal B, Perkovic V, Matthews D y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes
• CITA : New England Journal of Medicine 1-14, Jun 2017
• MICRO : Los resultados del Canagliflozin Cardiovascular Assessment Program (CANVAS) con dos estudios con canagliflozina indican que el tratamiento con este fármaco se asocia con una reducción significativa del riesgo de eventos cardiovasculares, aunque con riesgo incrementado de amputaciones.

Introducción

El riesgo de enfermedad cardiovascular y renal está considerablemente aumentado en los pacientes con diabetes tipo 2. Los inhibidores del cotransportador de glucosa y sodio tipo 2 (sodium-glucose cotransporter 2 [SGLT2]) se asocian con mejoras importantes de la glucemia, la presión arterial, el peso, los parámetros hemodinámicos intrarrenales y la albuminuria. Asimismo, diversos estudios mostraron que estos fármacos reducen el riesgo de complicaciones cardiovasculares graves, enfermedad renal y mortalidad.

El Canagliflozin Cardiovascular Assessment StudyProgram (CANVAS), con la inclusión de dos estudios, tuvo por objetivo determinar la seguridad y la eficacia cardiovascular de la canagliflozina y el equilibrio entre los beneficios y el riesgo de efectos adversos, como infecciones genitourinarias, cetoacidosis diabética y fracturas.

El estudio CANVAS comenzó en 2009, antes de que la canagliflozina fuera aprobada por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos, en 2013; el principal objetivo fue determinar la seguridad cardiovascular. ElCANVAS-Renal (CANVAS-R) se diseñó como un segundo estudio a doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo, con la finalidad de ser evaluado en combinación con el primer estudio, para la confirmación de la seguridad cardiovascular de la canagliflozina, luego de su aprobación. El CANVAS-R se inició en 2014 y también tuvo por objetivo determinar los efectos del fármaco sobre la albuminuria. En el presente trabajo se comunican los efectos de la terapia con canagliflozina sobre los criterios cardiovasculares, renales y de seguridad, a partir de los datos del CANVAS Program (CANVAS y CANVAS-R).

Pacientes y métodos

En los dos estudios participaron 667 centros de 30 países; los análisis de los dos trabajos se efectuaron cuando se presentaron, al menos, 688 eventos cardiovasculares y cuando el último paciente reclutado tuvo un seguimiento aproximado de 78 semanas (febrero de 2017).

Los criterios principales de inclusión fueron iguales en las dos investigaciones; se incluyeron hombres y mujeres con diabetes tipo 2 (niveles séricos de hemoglobina glucosilada [HbA1c] ≥ 7% y ≤ 10.5%); los pacientes debían tener 30 años o más y antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica sintomática, o 50 años o más y dos o más factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (diabetes de diez años de duración como mínimo, presión arterial sistólica > 140 mm Hg, en el contexto del tratamiento con uno o más agentes antihipertensivos, tabaquismo, microalbuminuria o macroalbuminuria y colesterol asociado con lipoproteínas de alta densidad [HDLc] < 1 mmol/l). Fue requisito que los participantes presentaran un índice de filtrado glomerular (IFG), en el momento del reclutamiento, de más de 30 ml/min/1.73 m2.

Todos los participantes completaron dos semanas a simple ciego con placebo, período luego del cual los pacientes del CANVAS fueron asignados al tratamiento con canagliflozina en dosis de 300 mg, canagliflozina en dosis de 100 mg o placebo. En el estudio CANVAS-R, los enfermos asignados al grupo activo recibieron canagliflozina en dosis de 100 mg por día, con incremento opcional a 300 mg, a partir de la semana 13.

Se realizaron tres controles durante el primer año del estudio y, luego, cada seis meses. En todos ellos se analizaron los criterios de valoración y los efectos adversos. El cociente urinario entre la albúmina y la creatinina (CAC) se determinó cada 26 semanas en el CANVAS-R y en la semana 12 y, luego, anualmente, en el CANVAS. El IFG se estimó cada 26 semanas en los dos estudios.

El criterio principal de valoración consistió en el parámetro que combinó la mortalidad por causas cardiovasculares, el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal y el accidente cerebrovascular (ACV) no fatal. La mortalidad por cualquier causa, la mortalidad por eventos cardiovasculares, la progresión de la albuminuria y el parámetro que combinó la mortalidad por causas cardiovasculares y la internación por insuficiencia cardíaca fueron criterios secundarios de valoración, analizados como hipótesis condicionales secuenciales. La progresión de la albuminuria se definió en presencia de un incremento mayor del 30%, en los enfermos que pasaron de la normoalbuminuria a la microalbuminuria o macroalbuminuria y en los pacientes que pasaron de la microalbuminuria a la macroalbuminuria. Los criterios exploratorios cardiovasculares, especificados de antemano, fueron el IAM no fatal, el ACV no fatal y la internación por insuficiencia cardíaca, mientras que los criterios exploratorios renales fueron la regresión de la albuminuria y el criterio renal que combinó la reducción sostenida del IFG en 40% (en al menos dos determinaciones sucesivas), la necesidad de terapia de reemplazo renal (diálisis o trasplante) y la mortalidad por causas renales. Todos los criterios de valoración fueron adjudicados por comités especiales. Los efectos adversos se clasificaron según la última versión del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

La hipótesis principal de análisis fue la falta de inferioridad de la canagliflozina respecto del placebo para el criterio principal de valoración, con un margen de 1.3 puntos en el hazard ratio (HR), en el análisis con la totalidad de los datos y en la población con intención de tratamiento. La seguridad cardiovascular se estableció cuando el límite superior del intervalo de confianza del 95% (IC 95%) del HR para la canagliflozina, respecto del placebo, fue < 1.3, en tanto que la superioridad se determinó cuando el límite superior del IC 95% fue > 1.0. Las hipótesis de análisis se evaluaron con un procedimiento secuencial (no inferioridad para los eventos cardiovasculares mayores, con un margen de 1.3 puntos en el CANVAS y CANVAS-R, superioridad de la canagliflozina para la mortalidad por cualquier causa y por eventos cardiovasculares en ambos estudios, y por último, superioridad de la canagliflozina en la progresión del CAC y en el criterio combinado de mortalidad cardiovascular o internación por insuficiencia cardíaca y superioridad de la canagliflozina sobre la mortalidad por causas cardiovasculares [los tres últimos criterios valorados únicamente en el CANVAS-R]). Los HR se estimaron con modelos de regresión de Cox; se determinaron los cocientes anuales de incidencia por cada 1000 pacientes/años (PA) de seguimiento.

Resultados

Fueron evaluados 10 142 pacientes reclutados en los dos estudios, 4330 en el CANVAS y 5812 en el CANVAS-R; el 96% de ellos (n = 9734) completaron la investigación. El seguimiento promedio fue de 188.2 semanas; la mediana del período de observación fue de 126.1 semanas. Si bien el seguimiento tuvo una duración semejante en los grupos activo y placebo, fue más prolongado en el estudio CANVAS (295.9 semanas), en comparación con el estudio CANVAS-R (108.0 semanas). El 29.2% y 29.9% de los pacientes asignados a canagliflozina y placebo, respectivamente, interrumpieron el protocolo de manera prematura.

La edad promedio de los participantes fue de 63.3 años y el 35.8% era de sexo femenino. La diabetes tenía una duración promedio de 13.5 años, el IFG promedio fue de 76.5 ml/min/1.73 m2, en tanto que la mediana del CAC fue de 12.3 (mg de albúmina por g de creatinina).

El 22.6%, el 7.6% y el 65.6% de los enfermos presentaban microalbuminuria, macroalbuminuria y antecedentes de enfermedad cardiovascular, respectivamente. El 71.4% de los participantes del CANVAS-R aumentaron la dosis de canagliflozina a 300 mg, en algún momento del estudio. Las características basales fueron semejantes en los enfermos asignados a placebo y canagliflozina, y en los pacientes de los dos trabajos.

Marcadores intermedios de riesgo cardiovascular

La diferencia promedio en los niveles de HbA1c entre el grupo activo y el grupo placebo fue de -0.58% (IC 95%: -0.61 a -0.56), en tanto que la diferencia promedio en el peso corporal fue de -1.6 kg (IC 95%: -1.70 a -1.51). La diferencia promedio en la presión arterial sistólica y diastólica fue de -3.93 mm Hg (IC 95%: -4.30 a -3.56) y de -1.39 mm Hg (IC 95%: -1.61 a -1.17), respectivamente (p < 0.001 para todas las comparaciones). La utilización de otros agentes hipoglucemiantes durante el estudio fue 9.3% más baja (IC 95%: -11 a -7.6) en los enfermos tratados con canagliflozina, respecto de los sujetos del grupo placebo. Los niveles de HDLc fueron más altos en los pacientes asignados a canagliflozina, respecto del grupo control (en 2.05 mg/dl; IC 95%: 1.77 a 2.33); el mismo patrón se observó para el colesterol asociado con las lipoproteínas de baja densidad ([LDLc], en 4.68 mg/dl; IC 95%: 3.64 a 5.73). El cociente entre el LDLc y el HDLc no se modificó.

Eventos cardiovasculares, mortalidad e internaciones

El porcentaje de pacientes con un evento definitorio del criterio principal de valoración fue significativamente más bajo en el grupo de canagliflozina (26.9, en comparación con 31.5 pacientes con un evento por cada 1000 PA; HR = 0.86; IC 95%: 0.75 a 0.97; p < 0.001 para la no inferioridad; p para la superioridad = 0.02). Las diferencias se confirmaron en los distintos subgrupos de pacientes especificados de antemano, con excepción del subgrupo que consideró el uso basal de diuréticos (p < 0.001 para la homogeneidad). Para la mortalidad por cualquier causa (primer criterio secundario de valoración) no se confirmó la superioridad (p = 0.24), de modo que la secuencia de las hipótesis se interrumpió; por lo tanto, las diferencias para la mortalidad por cualquier causa y por eventos cardiovasculares no fueron significativas (HR = 0.87; IC 95%: 0.74 a 1.01, y HR = 0.87; IC 95%: 0.72 a 1.06). No se registraron diferencias en los efectos entre ambos estudios para las variables primarias, fatales o exploratorias cardiovasculares.

Criterios renales de valoración

La progresión de la albuminuria fue menos frecuente entre los enfermos que recibieron canagliflozina, en comparación con los sujetos asignados a placebo (89.4, respecto de 128.7 pacientes con un evento por cada 1000 PA, HR = 0.73; IC 95%: 0.67 a 0.79). Los efectos fueron más pronunciados en el CANVAS-R (HR = 0.64; IC 95%: 0.57 a 0.73), en comparación con el CANVAS (HR = 0.80; IC 95%: 0.72 a 0.90; p = 0.02 para la homogeneidad).

La regresión de la albuminuria también fue más común entre los enfermos que recibieron canagliflozina (293.4 en comparación con 187.5 pacientes con regresión por cada 1000 PA; HR = 1.70; IC 95%: 1.51 a 1.91). El parámetro que combinó la reducción sostenida del IFG en 40%, la necesidad de terapia de reemplazo renal y la mortalidad por eventos renales fue menos frecuente entre los pacientes asignados a canagliflozina, respecto de los individuos del grupo placebo (5.5, respecto de 9 enfermos con este criterio por cada 1000 PA, con HR = 0.60; IC 95%: 0.47 a 0.77). No se observaron diferencias para este criterio de valoración entre los estudios CANVAS y CANVAS-R.

Variables de seguridad

Los efectos adversos graves fueron menos frecuentes entre los enfermos asignados a canagliflozina, respecto de los pacientes del grupo control (104.3, respecto de 120.0 pacientes con un evento por cada 1000 PA; HR = 0.93; IC 95%: 0.87 a 1.0). Los efectos adversos que motivaron la interrupción prematura del protocolo no difirieron entre los grupos (35.5, en comparación con 32.8 pacientes con un evento por cada 1000 PA; HR = 1.13; IC 95%: 0.99 a 1.28).

El riesgo de amputación de las extremidades inferiores fue más alto en el grupo de canagliflozina, respecto del grupo placebo (6.3, respecto de 3.4 pacientes con algún tipo de amputación por cada 1000 PA, con HR = 1.97; IC 95%: 1.41 a 2.75). En el 71% de los enfermos, las amputaciones se realizaron a nivel de los dedos de los pies o en el metatarso. El mayor riesgo absoluto de amputación se observó entre los enfermos con antecedentes de amputación o enfermedad vascular periférica; en cambio, el riesgo relativo de amputación con la canagliflozina, respecto de placebo, fue similar en los distintos subgrupos de enfermos.

Se registraron efectos adversos atribuibles a infecciones genitales, depleción de volumen y diuresis. El riesgo de hipoglucemia, hiperpotasemia, daño renal agudo, pancreatitis, tumores malignos o tromboembolismo venoso no fue más alto entre los enfermos que recibieron canagliflozina, respecto de los pacientes asignados a placebo. El índice de fracturas de cualquier tipo fue más alto en los sujetos tratados con canagliflozina, respecto de los participantes del grupo placebo (15.4, en comparación con 11.9 pacientes con una fractura por cada 1000 PA; HR = 1.26; IC 95%: 1.04 a 1.52); el patrón para las fracturas por fragilidad fue similar (11.6, en comparación con 9.2 pacientes con una fractura por cada 1000 PA; HR = 1.23; IC 95%: 0.99 a 1.52). Sin embargo, el riesgo de cualquier fractura y de fracturas por fragilidad fue más alto en el grupo de canagliflozina, respecto del grupo placebo, sólo en el estudio CANVAS (p ≤ 0.005 en ambos casos). Se registraron pocos eventos de cetoacidosis (0.6 en el grupo activo, respecto de 0.3 pacientes en el grupo placebo con un evento por cada 1000 PA; HR = 2.33; IC 95%: 0.76 a 7.17).

Discusión

Los pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular o riesgo cardiovascular elevado, tratados con canagliflozina presentaron índices significativamente más bajos del criterio principal de valoración cardiovascular, en comparación con los enfermos que recibieron placebo. Los tres componentes del criterio principal de valoración, es decir la mortalidad por causas cardiovasculares, el IAM no fatal y el ACV no fatal, favorecieron al tratamiento con canagliflozina, aunque los efectos individuales no alcanzaron el significado estadístico. Los sujetos que recibieron canagliflozina también presentaron un riesgo más bajo de internación por insuficiencia cardíaca, progresión de la albuminuria y pérdida de la función renal, aunque en función de la secuencia de la hipótesis especificada de antemano, los resultados no fueron estadísticamente significativos. Los efectos renales de esta droga deberán ser confirmados en investigaciones futuras.

Los efectos adversos observados en el programa fueron los esperables para este fármaco; sin embargo, el riesgo aumentado de amputaciones, por mecanismos todavía desconocidos, fue un hallazgo inesperado. En el CANVAS, no así en el CANVAS-R, se comprobó un riesgo aumentado de fracturas; los motivos de estas diferencias no se conocen.

Los pocos casos de enfermedad renal en estado terminal y el porcentaje relativamente bajo de pacientes con enfermedad renal establecida limitan la aplicabilidad de las observaciones.

En conclusión, los resultados del programa CANVAS indican que en los enfermos con diabetes tipo 2 y riesgo alto de enfermedad cardiovascular, el tratamiento con canagliflozina se asocia con una reducción significativa del riesgo de mortalidad por causas cardiovasculares, IAM no fatal o ACV no fatal, pero con riesgo incrementado de amputaciones.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Clínica Médica - Endocrinología - Nefrología