La Rufinamida es Eficaz y Bien Tolerada en Pacientes que Presentan Convulsiones Asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut

• TITULO : La Rufinamida es Eficaz y Bien Tolerada en Pacientes que Presentan Convulsiones Asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut
• AUTOR : Resnick T, Arzimanoglou A, Narurkar M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Rufinamide from Clinical Trials to Clinical Practice in the United States and Europe
• CITA : Epileptic Disorders 13(S1):27-43, May 2011
• MICRO : La rufinamida demostró ser eficaz y bien tolerada en el tratamiento adyuvante de las convulsiones asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, aunque deben investigarse nuevas secuencias o combinaciones con otras drogas que sean potencialmente beneficiosas para esta afección.

Introducción

La rufinamida es un derivado del triazol no relacionado estructuralmente con otros fármacos antiepilépticos (FAE). Se cree que su mecanismo de acción principal consiste en reducir la activación de potenciales de acción dependientes de sodio, aunque es probable que existan otros dada la gran cantidad de tipos de convulsión frente a los que actúa. En 2004 se la designó como droga huérfana para el tratamiento adyuvante de convulsiones vinculadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG) en individuos ≥ 4 años. Esta investigación analiza el uso de la rufinamida en la práctica clínica sobre la base de datos de eficacia y tolerancia de Europa y EE.UU. y de la comparación de su uso con información extraída de los ensayos clínicos fundamentales (pivotal). Asimismo, evalúa cómo se ajusta esta droga a las guías de tratamiento y muestra, mediante informes de casos, su aplicación para distintos tipos de convulsiones asociadas con SLG.

Experiencia europea y estadounidense en el uso de rufinamida para el tratamiento del SLG

En Europa se recomienda que sujetos ≥ 4 años y peso < 30 kg sean tratados inicialmente con 200 mg diarios de rufinamida, con aumentos de 200 mg diarios cada dos días hasta un máximo aconsejado de 1000 mg diarios en individuos que no reciban valproato, y 600 mg diarios en los que sí, pues éste disminuye considerablemente la depuración de la rufinamida. Por otro lado, en enfermos ≥ 4 años y de peso ≥ 30 kg, se recomiendan 400 mg diarios al inicio, con aumentos de 400 mg diarios cada dos días hasta un máximo aconsejado 1800 a 3200 mg diarios, según el peso. Un estudio observacional retrospectivo reciente realizado en ocho centros de Alemania y Austria indicó que, en promedio, el 54.8% de los individuos con SLG respondieron (≥ 50% de reducción en la frecuencia de las convulsiones), de los cuales, el 25.8% logró una reducción del 50% al 75% en dicha frecuencia, el 16.1% un 75% a 99% de reducción y el 12.9% restante permaneció libre de convulsiones durante las últimas 4 semanas del período de observación. En un seguimiento a largo plazo del estudio inicial, los 31 pacientes con SLG prosiguieron con la rufinamida hasta los 18 meses. Asimismo, se publicaron de manera reciente resultados de un estudio a largo plazo, prospectivo, adicional y abierto sobre personas con este síndrome, reclutadas de 11 centros italianos. Luego de un período de seguimiento promedio de 12.3 meses (rango: 3-21 meses), el 60.5% respondió, y en el 9.3% de ellos se observó ausencia de crisis convulsivas; el 4.7% presentó una frecuencia de éstas 25% a 50% menor; otro 30.2% no vio modificada la frecuencia, y el 4.7% experimentó un aumento de ésta. También, fueron documentados los resultados de un estudio unicéntrico, observacional y retrospectivo llevado a cabo en EE.UU., vinculados con la eficacia, la tolerabilidad y el programa de dosificación del tratamiento con rufinamida en individuos con SLG. Éstos comenzaron con una dosis promedio de 9.2 mg/kg/día y una dosis media de mantenimiento de 42.1 mg/kg/día. Se alcanzó la dosis máxima luego de un promedio de 78 días (rango: 30-180 días). Todos los pacientes recibieron FAE concomitantes. En líneas generales, el 38.5% de los enfermos con SLG respondieron (≥ 50% de reducción de la frecuencia de las convulsiones), y la disminución de la frecuencia promedio fue del 50%.

Comparación del uso de rufinamida en la práctica clínica frente a los ensayos clínicos

En el ensayo controlado y aleatorizado que sentó las bases de la autorización para la comercialización de la rufinamida, alrededor del 87.8% de los pacientes llegó a la dosis de estudio máxima del fármaco, de alrededor de 45 mg/kg/día. Se realizó la valoración durante un máximo de 14 días; el 76.9% de los individuos alcanzó la dosis de estudio dentro de los 7 días, mientras que el 23.1% restante lo consiguió en 14 días. Al finalizar el período de valoración, se fijó la dosificación de rufinamida por las 10 semanas restantes del período de tratamiento a doble ciego. Se vio en el estudio austríaco-alemán que las dosis máximas de rufinamida se alcanzaban, por lo general, dentro de las 4 semanas; no obstante, la investigación realizada en EE.UU. mostró que el tiempo promedio para llegar a la dosis máxima fue de alrededor de 11 semanas. Las dosis de mantenimiento finales logradas en los estudios de práctica clínica fueron algo inferiores, aunque similares a la dosis de estudio de 45 mg/kg/día empleada en el ensayo clínico. Aparentemente, los programas de dosificación «más lentos y menores» utilizados en los trabajos de práctica clínica no afectaron negativamente la eficacia de la rufinamida. En el ensayo clínico aleatorizado de 12 semanas, el porcentaje de respuesta para la totalidad de las convulsiones fue del 31.1%, y ningún paciente consiguió la ausencia de crisis. En el estudio de práctica clínica de 12 meses llevado a cabo en Alemania y Austria, el 54.8% de los individuos con SLG respondió, mientras que el 12.9% alcanzó la ausencia de crisis durante las últimas 4 semanas del período de observación; por su parte, en el estudio de práctica clínica de EE.UU., la tasa de respuesta en pacientes con SLG fue del 38.5% y ninguno de ellos logró la ausencia de crisis. Sin embargo, cabe destacar que la tolerancia de la rufinamida en la práctica clínica pareciera haber mejorado mediante el uso de un programa de titulación más bajo y lento. En el ensayo clínico se informaron eventos adversos (EA) en el 81.1% de los individuos con SLG tratados con rufinamida, frente al 51.6% y 11.5% de los pacientes en los estudios de práctica clínica austríaco-alemanes y de EE.UU., respectivamente. Durante la extensión a largo plazo del ensayo clínico fundamental (duración promedio cercana a 14.4 meses) se pudo modificar la dosificación, según el criterio de los investigadores, a aproximadamente 10 a 60 mg/kg/día; la dosis media utilizada en el ensayo fue de 52.9 mg/kg/día. En el seguimiento a largo plazo del estudio austríaco-alemán (de hasta 18 meses de duración), la dosis de mantenimiento promedio de rufinamida fue de 34.0 mg/kg/día en individuos con SLG, muy inferior que en el ensayo clínico a largo plazo. La investigación de práctica clínica italiana a largo plazo con una dosis de mantenimiento promedio de rufinamida de 33.5 mg/kg/día al combinarse con valproato, y de 54.5 mg/kg/día sin éste, dio como resultado una tasa de respuesta general del 60.5%, con 9.3% de los enfermos con ausencia total de las convulsiones. En la extensión del ensayo clínico hubo un 91.1% de pacientes afectados por los EA, y el más frecuente de éstos informado fueron los vómitos (30.6%). En el estudio realizado en Austria y Alemania, el 61.3% de los pacientes con SLG informaron EA, considerado el período inicial de 12 semanas, los más comunes de los cuales fueron fatiga (12.9%) y alteraciones del sueño (12.9%), con un porcentaje de vómitos del 9.7%. En el estudio italiano, sólo el 23.2% de los pacientes informó EA y, si bien los vómitos, los problemas gastrointestinales, o ambas complicaciones fueron los más frecuentes, fueron comunicados sólo por el 13.5% de los individuos. En el ensayo clínico aleatorizado de 12 semanas, los FAE de uso concomitante más usuales en pacientes bajo tratamiento con rufinamida fueron valproato (59.5%), lamotrigina (40.5%), topiramato (27.0%), clonazepam (18.9%) y carbamazepina (16.2%). En la extensión a largo plazo del ensayo clínico, estos fueron también los FAE concomitantes de uso más frecuente. Durante el período inicial de 12 semanas del estudio de práctica clínica austríaco-alemán, las FAE concomitantes de uso más común en pacientes con SLG fueron valproato (54.8%), levetiracetam (25.8%), clobazam (19.4%), topiramato (19.4%) y bromuro (19.4%), mientras que en la extensión a largo plazo, incluido el período inicial de 12 semanas, fueron valproato (54.8%), levetiracetam (25.8%), lamotrigina (22.6%), clobazam (19.4%), topiramato (19.4%), oxcarbazepina (19.4%), zonisamida (19.4%) y bromuro (19.4%). En el estudio italiano fueron valproato (69.8%), levetiracetam (39.5%), clonazepam (20.9%) y lamotrigina (20.9%). El uso de FAE concomitantes fue superior en el estudio de práctica clínica en EE.UU., en comparación con el de Europa, con aproximadamente la mitad a dos tercios de los individuos con SLG que recibían benzodiazepinas (69.2%), levetiracetam (65.4%), valproato (61.5%), zonisamida (61.5%) y lamotrigina (57.7%). Se verificó rigurosamente el diseño del ensayo controlado y aleatorizado en cuanto a los criterios de inclusión y exclusión, un programa fijo de valoración con una dosis de estudio simple en función del peso y la condición de que no se modificaran los FAE concomitantes ni sus dosis. En contraste, los estudios de práctica clínica fueron abiertos y resultaron mucho más flexibles para el clínico en relación con la dosis y otras decisiones sobre el tratamiento, lo que pareciera haber generado cierto sesgo clínico. Dichas divergencias en el diseño seguramente influyan en los resultados obtenidos en el ensayo clínico frente a las investigaciones de la práctica clínica.

La rufinamida en la práctica clínica: informe de casos

Los distintos rasgos del SLG demandan un acercamiento individualizado y flexible al tratamiento en la práctica clínica. Los informes de caso explican la utilización de rufinamida complementaria en convulsiones vinculadas con el SLG, incluidos aquellos individuos que fundamentalmente presentan episodios de crisis de caídas, un paciente con ausencias atípicas, convulsiones mioclónicas y estado epiléptico no convulsivo, y otro con encefalopatía epiléptica que involucra convulsiones focales. Estos casos reafirman la variedad del SLG y, a la vez, realzan el gran trabajo que implica la identificación de los SLG a medida que se manifiesta y evoluciona, así como la necesidad de un tratamiento que se ajuste a cada caso.

El papel de la rufinamida en las guías de tratamiento actual/algoritmos

Un consenso aconsejó recientemente el uso de los FAE de amplio espectro (como valproato, benzodiazepinas y lamotrigina) en estadios tempranos del SLG, cuando el tipo de convulsión preponderante es el episodio de caída, pues estas drogas serían también apropiadas para tratar las convulsiones de ausencia atípica. Durante el estado estacionario (en contraposición al inicial) de la afección, la publicación sugirió utilizar lamotrigina, topiramato, felbamato y rufinamida para el tratamiento de los episodios de caída. Otros algoritmos de tratamiento recién publicados recomendaron el valproato como tratamiento de primera línea junto con terapia complementaria con topiramato, lamotrigina o rufinamida, seguida de felbamato, o una o dos de lamotrigina, topiramato, rufinamida, levetiracetam y zonisamida. Todo niño que haya sufrido de caídas epilépticas no necesariamente presentará SLG, pero muchos sí, por lo que un punto muy importante para asegurar un tratamiento eficaz del SLG es su diagnóstico. Las definiciones empleadas en los ensayos clínicos necesariamente son estrictas, pero en la práctica, los límites del SLG no son tan precisos, por lo que suele ser complicado distinguir este trastorno de otras epilepsias generalizadas sintomáticas o criptogénicas. De acuerdo con las particularidades clínicas, electroencefalográficas o históricas, es esencial utilizar tratamientos adecuados tan pronto como sea posible y mejorar el pronóstico. Cabe destacar que la rufinamida está aprobada únicamente para tratamiento complementario de convulsiones relacionadas con el SLG en individuos ≥ 4 años.

Conclusión

La información actual proveniente de ensayos clínicos y los estudios de práctica clínica muestran que la rufinamida constituye un tratamiento complementario eficaz y bien tolerado para tratar convulsiones asociadas con el SLG. La experiencia clínica se encuentra actualmente en un estadio temprano, y aún quedan por averiguar cuestiones tales como la existencia o no de secuencias de fármacos específicos o combinaciones con rufinamida que sean particularmente ventajosas para individuos con SLG; qué hacer con aquellos pacientes que no obtienen la respuesta esperada a la rufinamida, y cuán pronto en la evolución del SLG debe comenzarse con la terapia adyuvante con rufinamida. Por consiguiente, es muy probable que el papel de este fármaco en el tratamiento del SLG avance a medida que la experiencia y los datos bien confirmados sean mayores.

Especialidad: Bibliografía - Neurología