Monoterapia con Lacosamida en la Epilepsia

• TITULO : Monoterapia con Lacosamida en la Epilepsia
• AUTOR : Lindauer A, Laveille C, Stockis A
• TITULO ORIGINAL : Time-to-Seizure Modeling of Lacosamide Used in Monotherapy in Patients with Newly Diagnosed Epilepsy
• CITA : Clinical Pharmacokinetics 1-11, Mar 2017
• MICRO : Es posible demostrar eficazmente la relación entre la exposición a lacosamida o carbamazepina de liberación controlada y la respuesta de las convulsiones en pacientes con convulsiones tónico clónicas de diagnóstico reciente, sin signos de foco ni antecedentes de epilepsia idiopática.

Introducción

La lacosamida es un anticonvulsivante que inactiva en forma lenta los canales de sodio dependientes del voltaje y se usa como terapia adyuvante en pacientes adultos con epilepsia focal; posteriormente, también se evaluó su eficacia como monoterapia. En 2014 y sobre la base de los resultados favorables en estudios controlados y a doble ciego, este fármaco fue aprobado en los EE.UU. como monoterapia en pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente. Por su parte, en Europa se solicitó un ensayo clínico que demostrara la no inferioridad en comparación con los anticonvulsivantes ya aprobados en esta población, como la carbamazepina de liberación controlada. Así, se realizó una investigación que incluyó a más de 800 sujetos y se registró el porcentaje de pacientes que no presentó convulsiones en los 6 meses posteriores, una vez lograda la estabilización del tratamiento. Los resultados indicaron la no inferioridad en comparación con la otra terapia. El fármaco fue bien tolerado.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la relación entre la exposición y la respuesta, en el contexto del tratamiento con incrementos de dosis ante la falta de respuesta incial.

Métodos

Con base en estudios previos que compararon el levetiracetam y la carbamazepina de liberación controlada en una población similar, se diseñó un modelo escalonado y se simuló el impacto de la variación de las dosis en la gravedad de la enfermedad al inicio, en ausencia de convulsiones. Se usó información de un ensayo clínico europeo, de no inferioridad, de diseño multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado y controlado con carbamazepina de liberación controlada, que comparó la eficacia y la seguridad de la monoterapia con este fármaco con las de la lacosamida. Se probaron las dosis de estos compuestos de 400 mg, 800 mg y 1200 mg diarios de carbamazepina frente a 200 mg, 400 mg y 600 mg diarios, de lacosamida.

Se incluyeron pacientes > 16 años, con diagnóstico reciente de convulsiones tónico clónicas focales o generalizadas, sin signos de foco ni antecedentes clínicos o en la electroencefalografía de epilepsia idiopática generalizada. Los pacientes iniciaron el tratamiento en una etapa de 2 semanas de titulación de la dosis, seguida de una semana de estabilización y, luego, de 26 semanas de evaluación, con 26 semanas adicionales de mantenimiento. En los sujetos que presentaron convulsiones durante el período de evaluación, las dosis se escalaron en períodos de 2 semanas hasta el próximo nivel y, luego, fueron seguidos durante otras 52 semanas. Los pacientes que presentaron convulsiones, aun con la administración de las dosis máximas evaluadas, fueron retirados del estudio.

Se tomaron muestras de sangre al finalizar el período de titulación y el de estabilización y en las consultas de evaluación y mantenimiento, para determinar mediante métodos estandarizados el nivel plasmático de los fármacos usados. El análisis del modelo escalonado incluyó diversas covariables relacionadas con el abandono del tratamiento y la aparición de convulsiones: el tratamiento, la duración de la epilepsia, el número de anticonvulsivantes recibidos previamente, la cantidad de convulsiones en los 3 últimos meses, la etnia, la región geográfica, el sexo, la edad y el peso corporal. Además, se emplearon modelos farmacocinéticos mediante el método de Laplace y curvas de Kaplan-Meier, y simulaciones para evaluar el beneficio potencial de aumentar las dosis iniciales utilizadas.

Resultados

En el ensayo clínico fueron aleatorizados 888 pacientes: 5 (3 de ellos recibieron lacosamida) fueron excluidos del análisis porque retiraron el consentimiento informado antes de recibir la primera dosis o porque no contaban con información sobre las dosis administradas.

En 807 pacientes (407 tratados con lacosamida) se registraron datos válidos sobre la concentración plasmática de los fármacos en los distintos momentos analizados: se efectuaron 3748 determinaciones adecuadas (1909 en sujetos que recibieron lacosamida). En el 55% de los pacientes del estudio no se constataron convulsiones, en el 15% se produjo una sola y en el 30%, 2 episodios o más. El 23.2% de los sujetos tratados abandonaron tempranamente el estudio por motivos distintos de la falta de eficacia (111 sujetos recibieron lacosamida y 94, formaban parte del otro grupo).

Se observó congruencia entre la probabilidad observada y predicha de abandono por otros motivos que la falta de eficacia, con mayor riesgo en los sujetos que recibieron carbamazepina en comparación con lacosamida (hazard ratio de lacosamida frente a carbamazepina: 0.871; intervalo de confianza del 90% [IC 90%]: 0.714 a 1.06). El sexo se identificó como una covariable significativa con 1.27 vez (IC 90%: 1.04 a 1.55) mayor riesgo de abandono en las mujeres, en comparación con los hombres.

Se detectó un efecto significativo de la exposición a los fármacos sobre el riesgo de convulsiones, con pendientes negativas de riesgo según el área bajo la curva de concentración de los compuestos evaluados. El mayor número de convulsiones en los 3 meses previos al estudio se relacionó con mayor riesgo de episodios durante la intervención.

En el grupo expuesto a lacosamida se identificó un efecto significativo de la edad sobre el riesgo de convulsiones y el momento de aparición de la primera convulsión. En sujetos mayores, tratados con lacosamida, el riesgo de estos episodios fue menor en comparación con los participantes de menor edad.

El modelo de curvas de Kaplan-Meier no predijo adecuadamente el riesgo en las 2 primeras semanas de tratamiento en el grupo tratado con lacosamida (se estimaron menos casos de convulsiones que las observadas), incluso luego de intentar un ajuste en los resultados por el número de episodios en los 3 meses previos al inicio de la terapia. Sin embargo, los autores consideraron que esta limitación no fue importante para la estimación total del riesgo, dado que se evaluó especialmente el número de convulsiones durante la fase de evaluación y no en la etapa inicial de titulación. El modelo de estimación del porcentaje de pacientes libres de convulsiones por 6 meses fue adecuado y reprodujo adecuadamente la diferencia pequeña entre los porcentajes de los sujetos tratados con lacosamida y los pacientes que recibieron carbamazepina en el tercer paso de la evaluación de las dosis. Sin embargo, el modelo predijo en exceso (entre 3% y 5%) la proporción de sujetos libres de convulsiones luego de 6 meses de la última dosis evaluada. En general, el modelo no pareció adecuado para predecir la probabilidad de que se produjeran convulsiones en las 3 semanas posteriores al inicio del tratamiento con lacosamida, pero sí de las que podrían aparecer luego. En la simulación realizada, la individualización de las dosis mejoró en 2% la proporción de pacientes que respondió al tratamiento con la última dosis probada, en comparación con el esquema tradicional de dosificación; no obstante, el beneficio fue pequeño. Solo el 25% de los individuos de la investigación original informó 7 convulsiones o menos en los 3 meses previos al inicio de la intervención. La proporción de sujetos que no tuvo episodios fue 10% mayor con la primera dosis evaluada y 8% mayor con la última dosis probada, cuando la simulación se evaluó en este subgrupo y las dosis iniciales de tratamiento fueron > 200 mg diarios.

Discusión y conclusiones

El riesgo de abandono del tratamiento de la epilepsia por causas diferentes de la falta de eficacia fue levemente menor en los pacientes tratados con lacosamida en comparación con el grupo que recibió carbamazepina de liberación controlada, posiblemente por la diferencia en la tolerabilidad a estos fármacos. El 10.6% y 15.6% de los participantes que recibieron estos compuestos, respectivamente, abandonaron la terapia por efectos adversos; no obstante, la diferencia no fue significativa. El riesgo de abandono fue 1.27 vez mayor en las mujeres, en tanto que se detectó una asociación débil entre el sexo y la tasa de abandono en las curvas de Kaplan-Meier para los pacientes que recibieron lacosamida, en comparación con el grupo asignado a carbamazepina de liberación controlada.

El diseño del estudio no permitió una comparación directa para estimar la probabilidad de convulsiones según la exposición a los fármacos, pero los autores consideraron que los modelos no lineales de efectos mixtos pueden superar algunas limitaciones. El área bajo la curva es un predictor importante de eficacia y se detectó que el número de convulsiones en los 3 meses previos al inicio de la investigación fue un factor importante de predicción de los episodios durante el análisis. La individualización del tratamiento inicial de acuerdo con este parámetro –es decir, indicar dosis mayores en los pacientes con enfermedad más grave– parece una estrategia promisoria para mejorar el porcentaje de pacientes libres de convulsiones luego de 6 meses de tratamiento, especialmente en aquellos tratados con lacosamida.

Los autores concluyen que el modelo presentado en este estudio fue eficaz en la cuantificación de la relación entre la exposición a lacosamida o carbamazepina de liberación controlada y la respuesta en cuanto a la probabilidad de convulsiones en los pacientes tratados por convulsiones tónico clónicas de diagnóstico reciente, sin signos de foco ni antecedentes de epilepsia idiopática. El nivel basal de gravedad, estimado según el número de convulsiones en los 3 meses previos al inicio de la investigación, fue un factor importante de predicción de la probabilidad de episodios durante el tratamiento. En los pacientes que presentaban 7 convulsiones o más en los 3 meses previos al comienzo del estudio parece haber beneficios al aumentar las dosis iniciales del anticonvulsivante.

Especialidad: Bibliografía - Neurología