Lacosamida frente a Carbamazepina en el Tratamiento de la Epilepsia

• TITULO : Lacosamida frente a Carbamazepina en el Tratamiento de la Epilepsia
• AUTOR : Baulac M, Rosenow F, Brock M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy, Safety, and Tolerability of Lacosamide Monotherapy Versus Controlled-Release Carbamazepine in Patients with Newly Diagnosed Epilepsy: A Phase 3, Randomised, Double-Blind, Non Inferiority Trial
• CITA : Lancet Neurology 43-54, Mar 2017
• MICRO : La lacosamida no fue inferior a la carbamazepina de liberación controlada como monoterapia en pacientes de al menos 16 años con epilepsia de diagnóstico reciente. El potencial de interacciones farmacológicas es bajo y su tolerabilidad es buena.

Introducción

En pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente, la monoterapia es la estrategia terapéutica ideal; no obstante, muchos de los anticonvulsivantes solo son aprobados inicialmente como tratamiento adyuvante. La selección del compuesto adecuado para cada paciente depende de diversos factores: el tipo de síndrome epiléptico, las comorbilidades, los antecedentes clínicos, la edad, el potencial reproductivo y el perfil de tolerabilidad e interacciones farmacológicas de cada agente.

La lacosamida es un anticonvulsivante de tercera generación que se utiliza desde 2008; actúa mediante la estimulación de la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje, pero no modifica la inactivación rápida. Sobre la base de los resultados de 3 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, este agente fue aprobado para el tratamiento adyuvante de los pacientes con convulsiones focales parciales, con generalización secundaria o sin esta; posteriormente, se demostró la eficacia y seguridad de la lacosamida a largo plazo. En un estudio de conversión a monoterapia se detectó que este fármaco podría ser eficaz en esta población, en comparación con controles históricos.

La carbamazepina de liberación controlada es un compuesto usado frecuentemente como primera línea de tratamiento, dado que como monoterapia es eficaz en los pacientes con epilepsia focal.

En el presente estudio se realizó una comparación entre la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad de la monoterapia con carbamazepina y lacosamida en pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente.

Métodos

Se efectuó un estudio en fase III, multicéntrico (en 185 instituciones de 29 países), aleatorizado, a doble ciego y de no inferioridad, en el que se incluyeron pacientes > 16 años, con epilepsia de diagnóstico reciente, con convulsiones focales parciales no inducidas (parciales simples o complejas, o parciales que provocaran generalización secundaria de causa claramente focal) o convulsiones tónico clónicas generalizadas, sin signos de inicio focal, sin antecedentes clínicos o en el electroencefalograma de epilepsia idiopática generalizada. Se incluyeron los pacientes con al menos 2 episodios separados por > 48 horas en los 12 meses previos; al menos uno debía haberse producido en los 3 meses previos. Se solicitó que los pacientes incluidos tuvieran estudios realizados de resonancia magnética nuclear o tomografía computarizada cerebral y electroencefalograma en los últimos 12 meses.

Fueron excluidos los individuos con antecedentes de estado epiléptico, otros tipos de convulsiones (incluidas las no epilépticas) y aquellos con bloqueo auriculoventricular o anomalías graves en la ecocardiografía; también fueron excluidas las personas asiáticas con los alelos 3101 del HLA-A o 1502 del HLA-B y las mujeres en edad fértil que no utilizaran métodos anticonceptivos eficaces. Además, fueron excluidos los pacientes tratados previamente con los fármacos en estudio o cualquier antiepiléptico en los 6 meses previos al inicio del trabajo. Los pacientes que recibían tratamiento para las convulsiones pudieron ser incluidos si la terapia había durado < 2 semanas y había finalizado al menos 3 días antes de la aleatorización. Se permitió la administración de benzodiazepinas como terapia de rescate si estas se administraban, como máximo, una vez por semana. Luego de la primera semana de evaluación, los pacientes recibieron lacosamida y carbamazepina durante las 2 semanas de titulación y una semana de estabilización de las dosis; posteriormente, fueron seguidos por 6 meses y tratados en la fase de mantenimiento, por otros 6 meses. También, se incluyó una fase de finalización de hasta 7 semanas. Los participantes recibieron dosis iniciales de 100 mg diarios de lacosamida o 200 mg diarios de carbamazepina, separados en dos tomas diarias; las dosis se titularon hasta alcanzar los 200 mg y 400 mg diarios, respectivamente. En caso de que aparecieran convulsiones en los primeros 6 meses de seguimiento, las dosis se aumentaron hasta 400 mg y 800 mg diarios, en ese orden, y se reinició la etapa. Si los episodios se repetían se permitió usar dosis máximas de 600 mg diarios de lacosamida y 1200 mg diarios de carbamazepina. En caso de que estas dosis no fueran eficaces, el tratamiento se interrumpía. Si se producían convulsiones durante la fase de mantenimiento se ofrecía a los individuos participar en un ensayo clínico de extensión, con diseño a doble ciego. Para el análisis estadístico se usó el método de Kaplan-Meier y el de Mantel-Haenszel. Resultados Inicialmente, se evaluaron 1035 pacientes; 147 fueron excluidos, 886 recibieron alguna dosis de los fármacos y 444 fueron tratados con lacosamida. El análisis por protocolo se realizó con los datos de 408 y 397 sujetos tratados con lacosamida y carbamazepina, respectivamente. Las características basales y demográficas de los individuos fueron similares entre los grupos. El 71% y 73% de los sujetos que recibieron lacosamida y carbamazepina, en igual orden, continuaron con la primera dosis probada. La mediana de la duración de la exposición a los fármacos fue de 385 días (entre 1 y 707 días en el grupo de lacosamida y entre 1 a 672 días en el grupo de carbamazepina). En total, 530 pacientes completaron el estudio (266 tratados con lacosamida). Las causas principales de abandono de la terapia fueron la aparición de efectos adversos, el retiro del consentimiento informado y la falta de eficacia. La proporción de individuos de cada grupo que completó los 6 meses de tratamiento sin episodios, fue similar: el 79% de los pacientes que recibieron la primera dosis de lacosamida, el 68% de los sujetos que alcanzaron la segunda dosis y el 44% de los que toleraron la tercera dosis, en comparación con el 73%, 71% y 39% del grupo de carbamazepina de liberación controlada, en ese orden. Mediante el método de Kaplan-Meier se sugirió la no inferioridad de la lacosamida. La proporción de individuos que presentó hasta 2 convulsiones antes de la investigación, sin episodios a los 6 meses, fue mayor en comparación con el grupo que tuvo más de 2 episodios antes del comienzo del estudio. Los resultados fueron similares en el subgrupo con diagnóstico claro de epilepsia focal y solo con convulsiones tónico clónicas (estos últimos representaron el 9% de los participantes de cada grupo) o edad > 65 años. En los pacientes > 65 años de edad tratados con lacosamida, la tasa de ausencia de convulsiones a los 6 meses fue mayor que en los tratados co carbamazepina: 73% y 60%, respectivamente. En general, el 59% de los participantes de cada grupo completaron los 12 meses de tratamiento con la última dosis probada, sin convulsiones.

La incidencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento fue similar entre los grupos. Se estimó que el 39% y 46% de los pacientes que recibieron lacosamida y carbamazepina, respectivamente, los presentaron. Las cefaleas fueron el efecto adverso más frecuente en ambos grupos. Los mareos tuvieron una incidencia > 5% y fueron más frecuentes en el grupo de lacosamida, seguidos por la fatiga, la somnolencia y el aumento de la gamma-glutamil transferasa. La incidencia de náuseas fue similar entre los grupos. La tasa de abandono del estudio por efectos adversos fue menor en los sujetos que recibieron lacosamida. Dos pacientes fallecieron durante la investigación, uno en cada grupo, pero los autores no consideraron que la causa se relacionara con el uso de estos fármacos. Treinta y dos pacientes tratados con lacosamida y 43 sujetos que recibieron carbamazepina informaron efectos adversos graves: 5 del primer grupo (convulsiones, intolerancia ortostática, eritema macular, ideación suicida y síncope) y 14 del segundo (convulsiones parciales con generalización secundaria, eosinofilia con síntomas sistémicos, aumento del nivel de las transaminasas hepáticas y, con un caso cada uno, anemia aplásica, bloqueo auriculoventricular, hipersensibilidad, pleuresía tuberosa, caída, convulsiones parciales complejas, dermatitis alérgica y eritema generalizado) se consideraron relacionados con la terapia. En los pacientes > 65 años, el 82% y 84% de los sujetos tratados con lacosamida y carbamazepina, en ese orden, informaron efectos adversos; el 35% y 53%, respectivamente, se consideraron relacionados con el tratamiento; el 13% y 21% fueron eventos graves y el 21% y 26%, en igual orden, abandonaron la terapia por los eventos adversos.

Discusión y conclusiones

El presente estudio señaló que la lacosamida no fue inferior a la carbamazepina de liberación controlada en la probabilidad de presentar convulsiones a los 6 meses posteriores de la última dosis evaluada de los fármacos mencionados. Por lo tanto, la primera dosis probada podría usarse como monoterapia en pacientes con epilepsia de diagnóstico reciente. En este estudio no se usaron dosis o esquemas fijos de titulación de lacosamida, a diferencia de los trabajos que la probaron como terapia adyuvante, sino que las dosis se modificaron de acuerdo con la eficacia clínica y la tolerabilidad, estrategia que se asemeja a la práctica clínica diaria.

Si bien la dosis de 600 mg diarios de lacosamida no fue aprobada para su uso como terapia adyuvante, los autores consideran que es eficaz y que los efectos adversos asociados con su uso parecen estar relacionados con interacciones farmacológicas propias de los esquemas combinados; en especial, con anticonvulsivantes que bloquean los canales de sodio. La eficacia de la lacosamida fue similar a la de la carbamazepina en pacientes con distinta gravedad de la epilepsia. Asimismo, en el subgrupo > 65 años, la proporción de pacientes tratados con lacosamida que completó 6 meses sin episodios convulsivos fue mayor en comparación con el grupo de carbamazepina.

Los autores concluyen que, en el presente estudio, la lacosamida no fue inferior a la carbamazepina de liberación controlada. El fármaco fue bien tolerado como monoterapia en pacientes de al menos 16 años, con epilepsia de diagnóstico reciente. El potencial de interacciones farmacológicas de la lacosamida es bajo y parece una alternativa adecuada en esta población.

Especialidad: Bibliografía - Neurología