Efectos de la Rufinamida sobre las Funciones Cognitivas

• TITULO : Efectos de la Rufinamida sobre las Funciones Cognitivas
• AUTOR : Aldenkamp A, Alpherts W y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Effect of the New Antiepileptic Drug Rufinamide on Cognitive Functions
• CITA : Epilepsia 47(7):1153-1159, Jul 2006
• MICRO : La rufinamida es un nuevo antiepiléptico que no se asocia con efectos significativos sobre el desempeño cognitivo en comparación con los valores registrados antes de su agregado, incluso en dosis altas, al tratamiento antiepiléptico de base.

Introducción

Los pacientes con epilepsia suelen presentar deterioro cognitivo. La función cognitiva tiene que ver con la capacidad del cerebro, específicamente de las estructuras corticales, para programar las conductas de adaptación, solucionar problemas, memorizar información y focalizar la atención.

La disfunción cortical ictal e interictal es característica de la epilepsia, lo que explica la frecuencia del deterioro cognitivo. Diversos estudios mostraron que, en algunos pacientes, los trastornos cognitivos ocasionan consecuencias más importantes que las convulsiones; de ahí la necesidad de identificar los factores que contribuyen al deterioro de la función cognitiva.

Si bien los mecanismos involucrados en el compromiso cognitivo asociado con la epilepsia no se conocen con exactitud, la etiología, las convulsiones y los efectos adversos de los antiepilépticos (AE) tienen una importancia decisiva. Los estudios indicaron que, aunque la gravedad de los efectos cognitivos asociados con el tratamiento sueles ser leve a moderada, todos los AE inducen un trastorno cognitivo leve que se puede acentuar en situaciones particulares y tornarse muy importante en subgrupos especiales de pacientes. Los efectos adversos de los AE pueden aumentar en relación con el tratamiento prolongado. En este contexto, la identificación de los efectos cognitivos ocasionados por los nuevos AE es de gran valor.

La rufinamida es un nuevo AE que reduce los potenciales neuronales de acción dependientes del sodio. No se dispone de información acerca de sus efectos cognitivos en los seres humanos. En 2 trabajos previos con animales se comprobaron efectos beneficiosos de la rufinamida sobre la amnesia y el aprendizaje.

Diversos aspectos metodológicos complican considerablemente la interpretación de los resultados de los estudios que analizaron los efectos cognitivos de los AE; la ausencia de estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo es un punto principal. Estas limitaciones fueron reducidas en la presente investigación destinada a conocer los efectos de la rufinamida sobre la función cognitiva.

Métodos

Las valoraciones cognitivas se realizaron en todos los enfermos evaluados en 31 centros de 8 de los 12 países que participaron en el AE/ET1. Se incluyeron personas de ambos sexos con convulsiones parciales y control inadecuado a pesar del tratamiento simultáneo con 1 a 3 AE. Los enfermos tenían entre 15 y 64 años. Se excluyeron los pacientes con trastornos neurológicos progresivos o degenerativos y aquellos con antecedentes de enfermedades psiquiátricas.

En el estudio multicéntrico, a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos se analizaron los efectos de 4 dosis de rufinamida: 200, 400, 800 y 1600 mg/día, agregadas a la medicación de base. La rufinamida se administró en 2 tomas por día. No se incluyó un período de titulación de la dosis. Las valoraciones cognitivas se realizaron antes del inicio del tratamiento con rufinamida y a los 3 meses. Se tuvo en cuenta la adhesión a la terapia y se determinó la concentración plasmática mínima de rufinamida.

Para cada prueba cognitiva se realizaron análisis de covarianza (ANOVA) para la comparación de los valores finales respecto de los basales; las comparaciones se efectuaron para cada estudio y para cada dosis por separado. Se aplicó el método de control de Bonferroni para pruebas múltiples; el nivel de significación estadística se estableció en 5 veces (0.05 = 0.01).

En un segundo paso se aplicaron pruebas de varianza ANOVA para comparar los resultados para cada grupo de dosis al final respecto de los valores basales como variable (ANCOVA). Por último, se efectuaron análisis de regresión para conocer los efectos de las dosis, por ejemplo, el agravamiento del efecto en relación con las dosis más altas. Los cambios en los valores finales, en comparación con los basales, se presentaron como modificaciones en las desviaciones estándar (DE); según la convención de Cohen, las DE < 0.4 se consideran cambios mínimos, las de 0.4 a 0.7 representan cambios moderados (en la mayoría de los casos con significado estadístico) y las > 7 se consideran amplias y siempre son significativas. El tamaño de la muestra se basó en una prueba que analiza la velocidad en el procesamiento de la información (Computerized Visual Searching Task, CVST), un estudio que se compromete con la mayoría de los tratamientos.

Las funciones cognitivas (velocidad psicomotora y estado de alerta, procesamiento de la información y atención, y memoria operativa) se valoraron con la batería computarizada de pruebas neuropsicológicas «FePsy». Globalmente se analizaron 4 áreas, con 9 pruebas y 10 variables de valoración. Los estudios neuropsicológicos se realizaron 48 horas o más después de un episodio convulsivo con generalización secundaria y 24 horas después de una convulsión parcial compleja. En los enfermos que recibieron benzodiazepinas (BZD) para el tratamiento de los episodios convulsivos, las pruebas se efectuaron después que transcurrieran 5 vidas medias de la BZD en cuestión.

Las funciones de atención se analizaron con estímulos auditivos o visuales; las pruebas valoran el estado de activación y alerta e incluyen un fuerte componente de velocidad psicomotora. El puntaje es el tiempo de reacción en milisegundos para la mano dominante.

La velocidad del procesamiento central (mental) de la información se analizó con el Binary Choice Reaction Test, que introduce un componente de decisión. El tiempo de reacción refleja la velocidad motora y el proceso de toma de decisiones. El CVST es una adaptación de la Goldstein’s Visual Searching Task; el puntaje de la prueba representa el tiempo promedio total en segundos de búsqueda de las respuestas correctas.

La fluidez motora y la velocidad psicomotora se analizaron con el Finger Tapping Task para el dedo índice de la mano dominante y no dominante por separado, con 5 determinaciones consecutivas.

La memoria operativa se analizó mediante el reconocimiento de palabras y figuras que se presentan de manera simultánea o seriada durante la fase de aprendizaje.

Resultados

La edad promedio de los enfermos fue de 37.5 años (15 a 64 años) y el 52% eran varones. No se registraron diferencias significativas en la edad y el sexo entre los grupos de dosis. Un total de 189 enfermos realizaron los estudios en las 2 ocasiones, es decir, antes y después del tratamiento con rufinamida: grupo placebo (n: 41), 200 mg (n: 33), 400 mg (n: 38), 800 mg (n: 37) y 1600 mg (n: 40). Los enfermos recibían de manera concomitante 1 a 3 AE; la mayoría utilizaban 1 o 2 AE y aproximadamente la cuarta parte recibían 3 AE. Los AE utilizados con mayor frecuencia fueron la carbamazepina, el ácido valproico, la fenitoína, la vigabatrina y el clobazam.

Todos los pacientes presentaban convulsiones parciales y el 82% tenían convulsiones parciales complejas; el resto de los enfermos sufrían convulsiones parciales simples. En el 32% de los casos se registró una generalización secundaria de las convulsiones. La frecuencia basal de los episodios convulsivos no difirió entre los 5 grupos de tratamiento. La mediana del cociente de la frecuencia se redujo significativamente en los pacientes tratados con 400 mg/día (11%; p = 0.0274), 800 mg/día (16%; p = 0.0123) y 1600 mg/día (17%; p = 0.0163) de rufinamida respecto del placebo. Solo en el grupo de 200 mg diarios de rufinamida no se registraron disminuciones significativas en la frecuencia de las convulsiones en relación con el placebo.

El incremento en los niveles plasmáticos de rufinamida fue levemente inferior al correspondiente a un aumento proporcional a la dosis, sobre todo entre la administración de 800 y de 1600 mg/día. La concentración mínima matutina fue de 5.23 y de 19.6 µM en los grupos de 200 y de 1600 mg/día, respectivamente. La concentración en estado de equilibrio de observó luego de un día de terapia.

Función de atención

En el tiempo de reacción a estímulos auditivos todos los cambios fueron leves, a excepción de la mediana de cambio en el grupo de 400 mg, aunque en dirección positiva +(reacciones más rápidas al final del estudio respecto de los valores basales). Sin embargo, ninguna modificación fue significativa, como tampoco lo fueron las comparaciones entre el placebo y las distintas dosis de rufinamida. El modelo de regresión lineal confirmó la ausencia de efectos vinculados a la dosis (p = 0.99).

En el tiempo de reacción a estímulos visuales todos los cambios fueron leves, a excepción de la mediana de cambio en el grupo de 400 mg, en dirección positiva (reacciones más rápidas luego del tratamiento en comparación con los valores basales). El último cambio fue significativo (p = 0.004). Ninguna comparación entre el grupo placebo y las dosis activas alcanzó significación estadística; la regresión lineal para la respuesta (p = 0.02) no fue significativa, de modo que no se comprobó relación entre la dosis y el efecto.

Velocidad en el procesamiento central de la información

Todos los cambios fueron leves, a excepción de la mediana de cambio con 400 mg de rufinamida, en dirección positiva (reacciones más rápidas al final del tratamiento, respecto de los valores basales). Sin embargo, las diferencias no fueron estadísticamente significativas en ningún caso. Las comparaciones con placebo tampoco lo fueron. La regresión lineal para la respuesta (p = 0.27) confirmó la ausencia de relación entre la dosis y el efecto.

En la CVST todos los cambios fueron leves en magnitud y ninguno fue significativo. Ninguna comparación entre el placebo y la rufinamida alcanzó significación estadística. La regresión lineal no fue significativa (p = 0.20).

Velocidad psicomotora y fluidez motora

Todos los cambios fueron mínimos; ninguno alcanzó significación estadística. Ninguna comparación entre el placebo y los grupos activos fue significativa; sin embargo, la regresión lineal para la dosis y el efecto alcanzó el nivel de significación estadística (p = 0.004) como consecuencia del cambio relativamente bajo para el placebo y la dosis más baja de rufinamida (200 mg) y el cambio relativamente importante (ambos en dirección positiva, es decir, con mejoría) para los grupos de 400 y de 800 mg. En las pruebas en la mano no dominante ningún cambio fue significativo.

Memoria operativa

En la prueba de reconocimiento simultáneo de palabras todos los cambios fueron de pequeña magnitud, a excepción del observado en el grupo de 200 mg; sin embargo, ningún valor alcanzó significación estadística. Ninguna comparación entre el placebo y las dosis activas fue significativa. La regresión lineal de la respuesta (p = 0.87) no fue significativa.

En la prueba de reconocimiento seriado de palabras se registraron cambios de magnitud moderada entre el placebo y el grupo de 400 mg; sin embargo, ninguna diferencia fue estadísticamente significativa. Asimismo, ninguna comparación entre el placebo y las dosis activas alcanzaron valores significativos. La regresión lineal (p = 0.60) no fue significativa.

En la prueba de reconocimiento simultáneo de figuras, los cambios fueron leves, a excepción del grupo de 800 mg (tendencia en dirección positiva), pero ningún cambio fue estadísticamente significativo. Ninguna comparación entre el placebo y los tratamientos activos fue significativa. La regresión lineal (p = 0.39) no fue significativa.

En la prueba de reconocimiento seriado de figuras, los cambios fueron leves y ninguno fue significativo. Ninguna comparación con el placebo fue significativa, como tampoco lo fue la regresión lineal (p = 0.97).

En el análisis por grupos se comprobó un grupo muy pequeño (n: 4) con resultados negativos en 4 de las 10 pruebas. A nivel individual no se observó deterioro en el desempeño cognitivo.

Conclusiones

En el presente trabajo, ninguna de las pruebas cognitivas aplicadas presentó un agravamiento en el contexto del tratamiento con rufinamida en cualquiera de las dosis utilizadas luego de 12 semanas respecto de los valores basales. Tampoco se observaron diferencias significativas en las comparaciones con placebo. Las valoraciones cognitivas se realizaron en un estudio en fase III (AE/ET1), por lo que pudo incluirse un número importante de pacientes; además, los posibles efectos cognitivos de este nuevo fármaco se analizaron en la fase precoz de su utilización, un hecho de importancia máxima.

En el presente estudio, los 4 grupos de dosis se compararon con placebo. Se comprobó que las dosis de 400 y de 800 mg se asociaron con resultados más favorables; en el grupo de 200 mg se observaron los resultados más bajos e inferiores en comparación con el placebo. Cabe mencionar que los cambios respecto de los registros basales no fueron significativos en ningún caso, a excepción de algunas pruebas en los grupos de 400 y de 800 mg, todas en dirección positiva, es decir, con mejoría.

Especialidad: Bibliografía - Neurología