Rufinamida en la Epilepsia Idiopática Generalizada

• TITULO : Rufinamida en la Epilepsia Idiopática Generalizada
• AUTOR : Albini M, Morano A, Di Bonaventura C y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effectiveness of Rufinamide in the Treatment of Idiopathic Generalized Epilepsy with Atypical Evolution: Case Report and Review of the Literature
• CITA : Clinical EEG and neuroscience 47(2):162-166, Abr 2016
• MICRO : La rufinamida representa una alternativa terapéutica como fármaco complementario en los casos de epilepsia idiopática generalizada con evolución atípica y resistencia a otros anticonvulsivos.

Introducción y objetivos

La rufinamida es un derivado triazólico recientemente aprobado como tratamiento complementario para pacientes mayores de 4 años con el síndrome de Lennox-Gastaut (SLG). El principal mecanismo de acción del nuevo fármaco es la prolongación de la fase de reposo de los canales del sodio.

Se ha reportado la efectividad de la rufinamida para el control de las convulsiones generalizadas de diferentes tipos (tónicas, atónicas, tónico-clónicas), en el contexto del SLG. Recientemente, se ha propuesto la utilización de este fármaco como alternativa terapéutica para el tratamiento de las convulsiones parciales resistentes a los anticonvulsivos. Sin embargo, la experiencia clínica con rufinamida en pacientes con convulsiones parciales resistentes, en el contexto de la epilepsia idiopática generalizada (EIG), está limitada a unos pocos casos clínicos reportados y a descripciones anecdóticas. No existen aún estudios controlados sobre el uso de la rufinamida en la EIG, y los datos disponibles han sido extraídos de unos pocos trabajos donde el objetivo principal no estaba centrado en el fármaco. En estos estudios, la tasa global de respuesta a la rufinamida de los pacientes con EIG (los estudios no aportaban diagnósticos más precisos) fue alrededor del 60%.

En este trabajo, los autores describen su experiencia con un caso paradigmático de una mujer afectada con epilepsia juvenil con ausencias (EJA) refractaria a múltiples tratamientos y con empeoramiento clínico y electroencefalográfico. En vistas de la mala evolución electroclínica, de la presencia de convulsiones frecuentes (crisis de ausencias, convulsiones tónico-clónicas generalizadas) y del fracaso de los diversos anticonvulsivos utilizados, se inició el tratamiento con rufinamida, que llevó a un control gradual de las convulsiones y a una normalización del electroencefalograma (EEG). Los autores describen el caso clínico y realizan una revisión bibliográfica sobre el uso de la rufinamida en las epilepsias generalizadas refractarias.

Caso clínico

El caso clínico descripto en este estudio es el de una mujer de 28 años, diestra, afectada por EJA. Ninguno de los miembros de su familia había presentado convulsiones. Sus antecedentes médicos incluían hipotiroidismo (tratado con 75 μg/dνa de levotiroxina) y cirugνas estéticas previas (cirugías plásticas de ambos senos, lipoescultura de miembros inferiores).

Las manifestaciones neurológicas anormales de la paciente comenzaron a los 16 años con episodios convulsivos cortos, caracterizados por alteración del estado de conciencia, parpadeo y sacudidas mioclónicas de los miembros superiores. Unos meses después del comienzo de las crisis de ausencia, la paciente presentó 2 convulsiones tónico-clónicas generalizadas (CTCG). El examen neurológico y la resonancia magnética cerebral fueron normales. Se hizo el diagnóstico de EJA sobre la base de los hallazgos electroencefalográficos, que incluían descargas generalizadas de puntas y ondas (DGPO) y descargas generalizadas de polipuntas y ondas (DGPPO). La paciente comenzó un tratamiento con ácido valproico, en dosis de 1000 mg/día. El tratamiento produjo rápidamente la desaparición de las convulsiones.

Después de un período prolongado sin convulsiones (7 años), se tomó la decisión de reducir la dosis de ácido valproico y de, eventualmente, suspender la medicación. Luego de la suspensión de la medicación, la paciente presentó una recaída de las convulsiones, con crisis de ausencias diarias y episodios de CTCG. Se le propuso la reinstauración del tratamiento con ácido valproico, pero la paciente lo rechazó, debido al perfil «cosmético» desfavorable del fármaco. Se indicó entonces levetiracetam, a una dosis de 3000 mg/día. El tratamiento fue modificado en los meses siguientes, debido a la persistencia de CTCG frecuentes. Los anticonvulsivos indicados incluyeron el topiramato (dosis diaria máxima: 500 mg), el clonazepam (dosis diaria máxima: 15 gotas), el fenobarbital (dosis diaria máxima: 150 mg), la zonisamida (dosis diaria máxima: 300 mg) y la lamotrigina. Este último fármaco fue suspendido a causa de la aparición de un síndrome de Stevens-Johnson, por el cual la paciente debió ser internada y tratada con corticoides. Finalmente, y debido a la persistencia de las convulsiones, se reintrodujo el ácido valproico a una dosis de 1500 mg/día, pero no se logró un efecto clínico favorable. Las principales combinaciones utilizadas en este período fueron levetiracetam + topiramato + clonazepam, levetiracetam + topiramato + fenobarbital + clonazepam, ácido valproico + fenobarbital + clonazepam, y ácido valproico + fenobarbital + clonazepam + lamotrigina.

Durante el seguimiento, las concentraciones plasmáticas de los fármacos fueron cuidadosamente controladas. Se realizaron controles frecuentes de EEG (tanto videoelectroencefalogramas como EEG ambulatorios), que documentaron un gran número de anormalidades epilépticas, consistentes en DGPO y DGPPO, asociadas a menudo con manifestaciones clínicas, como episodios de mirada fija y parpadeo rítmico. El EEG durante el sueño mostró un incremento significativo de las manifestaciones epilépticas subcontinuas (similares a las descriptas con la paciente despierta), actividadparoxística rápida generalizada y un patrón de convulsiones tónicas. Estos hallazgos, sumados a la persistencia de convulsiones frecuentes, motivaron la introducción de rufinamida a una dosis de 2400 mg/día (30 mg/kg/día), en combinación con ácido valproico y con fenobarbital. La paciente firmó un consentimiento informado en el que se le brindaron precisiones sobre el uso de la rufinamida para una indicación fuera del prospecto del fármaco, como tratamiento complementario al tratamiento de base.

El tratamiento iniciado llevó a una progresiva disminución de las anormalidades electroencefalográficas y al control completo de las convulsiones. Unos meses más tarde, en vistas de la desaparición sostenida de las convulsiones y de los EEG normales (tanto en la vigilia como en el sueño), el ácido valproico fue retirado con éxito del esquema terapéutico. Esto se debió a los efectos de este fármaco sobre el peso corporal, una circunstancia considerada inaceptable por la paciente. Los autores informan que la paciente, al momento de la publicación de este estudio, permanecía libre de convulsiones desde el 2011. Su tratamiento consiste en rufinamida (2400 mg/día) y fenobarbital (100 mg/día).

Discusión y conclusiones

La rufinamida es un fármaco aprobado recientemente como tratamiento complementario de las convulsiones generalizadas en el SLG. Existen datos que indican que el fármaco también ha demostrado efectividad clínica en el tratamiento de la epilepsia parcial resistente a otros tratamientos. En contraste, no hay datos sobre el uso de la rufinamida en la EIG, como una alternativa frente al uso de otros anticonvulsivos de amplio espectro, en caso de falta de respuesta o de efectos adversos inaceptables. La eficacia clínica de la rufinamida en este último contexto ha sido evaluada sólo en estudios pequeños no enfocados específicamente en la cuestión. Estos estudios presentan además el problema de una inadecuada clasificación de los síndromes epilépticos, lo que dificulta una comparación consistente.

Los autores expresan que los resultados informados en el caso clínico descripto pueden jugar un papel importante en el tratamiento de las formas resistentes de EIG. El efecto terapéutico de la rufinamida puede estar relacionado con su perfil farmacológico. El principal mecanismo de acción del fármaco (prolongación de la fase de reposo de los canales de sodio), junto con otros posibles mecanismos, podrían convertirlo en un compuesto efectivo para la supresión de las descargas electroencefalográficas bilaterales sincronizadas, como las DGPO, las DGPPO, las CTCG y las convulsiones tónicas.

Existen analogías fisiopatológicas entre la EIG y el SLG. Algunos autores consideran que estas entidades representan los 2 extremos de un amplio espectro de síndromes epilépticos generalizados. La efectividad documentada de la rufinamida en el tratamiento del SLG hace presumir una efectividad similar en el tratamiento de la EIG.

Los autores utilizaron la rufinamida como un recurso terapéutico extremo, luego del fracaso de múltiples combinaciones de anticonvulsivos, para intentar el control de las convulsiones en una mujer con EJA de evolución atípica, caracterizada por un empeoramiento significativo en los hallazgos electroencefalográficos. Si bien se sabe que aproximadamente la mitad de los pacientes con EJA presentan mal control de las convulsiones, los autores observan que el caso reportado puede ser incluido dentro de las situaciones clínicas excepcionales identificadas por algunos investigadores como «lenoxización» secundaria. En la práctica clínica, el ácido valproico es el tratamiento de elección para la EIG, ya que su alto grado de eficacia no puede ser equiparado por otros anticonvulsivos. Sin embargo, en casos de resistencia al ácido valproico, o ante la presencia de efectos colaterales importantes, la rufinamida puede considerarse una alternativa posible para el tratamiento de la EIG.

En conclusión, la rufinamida representa una alternativa terapéutica como fármaco complementario en los casos de EIG con evolución atípica y resistencia a otros anticonvulsivos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología