Los Efectos Adversos de las Drogas Antiepilépticas Dependen de Diferentes Factores

• TITULO : Los Efectos Adversos de las Drogas Antiepilépticas Dependen de Diferentes Factores
• AUTOR : Moavero R, Santarone M, Galasso C, Curatolo P
• TITULO ORIGINAL : Cognitive and Behavioral Effects of New Antiepileptic Drugs in Pediatric Epilepsy
• CITA : Brain & Development 39(6):464-469, Jun 2017
• MICRO : El tratamiento de los pacientes pediátricos con epilepsia debe disminuir la frecuencia de las crisis y no empeorar los trastornos neuropsicológicos y cognitivos preexistentes; además, es ideal lograr la mejoría de estos cuadros.

Introducción y objetivos

Los pacientes pediátricos con epilepsia pueden presentar comorbilidades que afectan el neurodesarrollo y generan un nivel considerable de discapacidad. En consecuencia, la elección de la droga antiepiléptica a administrar es importante. El tratamiento debe disminuir la frecuencia de las crisis y no empeorar los trastornos neuropsicológicos y cognitivos preexistentes. En segundo lugar, es ideal lograr la mejoría de estos cuadros.

Los trastornos del neurodesarrollo más frecuentes en los pacientes pediátricos con epilepsia incluyen la discapacidad intelectual (DI), los trastornos del espectro autista (TEA) y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). Estos cuadros pueden asociarse con agresividad hacia sí o terceros y empeorar ante la administración de ciertas drogas antiepilépticas. Mientras que la DI es el cuadro más frecuente observado en comorbilidad con la epilepsia pediátrica, la comorbilidad entre los TEA y el TDAH tiene prevalencia variable según la metodología de evaluación aplicada. En la actualidad se cuenta con drogas antiepilépticas nuevas que poseen un mecanismo de acción novedoso y un buen perfil de eficacia, tolerabilidad e interacciones farmacológicas.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar las consecuencias potenciales del tratamiento con las drogas antiepilépticas más nuevas sobre el funcionamiento cognitivo y conductual de los pacientes pediátricos. Además, los autores se propusieron brindar ayuda a los profesionales a la hora de escoger una droga antiepiléptica acorde con el perfil de neurodesarrollo del paciente.

Métodos

Los investigadores llevaron a cabo una revisión mediante la inclusión de publicaciones médicas correspondientes al período comprendido entre 2002 y 2016. Solo se incluyeron estudios publicados en inglés, sobre drogas antiepilépticas de segunda y tercera generación, aprobadas para su uso en pediatría. Además, los autores evaluaron las referencias bibliográficas de cada estudio con el fin de contar con material adicional.

Resultados

Según lo estimado, aproximadamente el 6% de los niños que reciben vigabatrina presenta trastornos conductuales, posiblemente debido al esquema de dosificación aplicado. Esta droga es un análogo estructural del ácido gamma aminobutírico (GABA), cuyo mecanismo de acción consiste en la inhibición irreversible de la GABA transaminasa. Debido a que el uso de vigabatrina se limita a casos graves de epilepsia, pocos estudios evaluaron específicamente el perfil cognitivo de la droga; no obstante, en estudios de seguimiento a largo plazo se informó que la duración del período transcurrido hasta la resolución de los espasmos infantiles asociados con la esclerosis tuberosa se asocia en forma inversa con la evolución cognitiva en pacientes tratados con vigabatrina.

La monoterapia con lamotrigina se utiliza para el tratamiento de primera línea de los pacientes con crisis focales de inicio reciente, como complemento del tratamiento en pacientes pediátricos con crisis focales refractarias, como monoterapia de segunda línea o complemento del tratamiento en pacientes con crisis generalizadas. El mecanismo de acción de la lamotrigina es antiglutamatérgico. Concretamente, la droga actúa en forma indirecta mediante el bloqueo de los canales de sodio dependientes del voltaje y la estabilización de las membranas neuronales y la liberación de glutamato. Además, la droga modula la conductancia al calcio y al potasio e inhibe la excitabilidad neuronal. De acuerdo con los datos disponibles, la lamotrigina ejerce efectos favorables en presencia de trastornos conductuales y permite estabilizar el estado de ánimo en adolescentes con trastorno bipolar. No obstante, esta droga puede inducir cambios conductuales en pacientes con epilepsia y DI debido al aumento del nivel de alerta, entre otros mecanismos. La droga no modificó en forma significativa el funcionamiento cognitivo en niños y adolescentes, aunque se informó cierta mejoría a largo plazo. En comparación con la carbamazepina, la lamotrigina se asoció con un perfil más favorable en términos de fluidez verbal y atención selectiva. No obstante, la carbamazepina ejerció efectos conductuales más positivos.

El topiramato actúa mediante la potenciación de la neurotransmisión GABAérgica y la inhibición de los canales de sodio dependientes del voltaje, los receptores glutamatérgicos AMPA y la anhidrasa carbónica. Esta droga se asocia con disminución ponderal, que resulta favorable en presencia de obesidad o trastornos de la alimentación asociados con atracones. Más del 20% de los niños y adolescentes tratados con topiramato presenta efectos adversos cognitivos. La disfunción cognitiva asociada con el uso de topiramato incluyó la afectación de la atención, la memoria, la velocidad de procesamiento y la fluidez verbal, entre otras funciones. Los estudios disponibles indicaron una asociación entre el uso de topiramato y los trastornos de la memoria de trabajo y la activación cerebral inadecuada, especialmente en las redes vinculadas con el lenguaje; también se informó la disminución de la reacción psicomotora. En cuanto a los efectos del topiramato sobre la conducta, los hallazgos fueron duales: mientras que en algunos casos se observó depresión, síntomas psicóticos y agresividad, en otros pacientes se verificó la disminución de la depresión, el enojo y la agresividad asociados con la depresión.

El levetiracetam se emplea para el tratamiento de los pacientes adultos y pediátricos con epilepsia focal. Su mecanismo de acción consiste en la unión a la proteína de la vesícula sináptica SV2A, con la consiguiente inhibición de la liberación de los neurotransmisores. Los efectos adversos más frecuentes del levetiracetam en niños incluyen la somnolencia y los trastornos conductuales; no obstante, también se informaron efectos terapéuticos sobre la conducta y la cognición.

La oxcarbazepina se utiliza para el tratamiento de los pacientes con crisis focales. Si bien tiene una estructura química relacionada con la carbamazepina, presenta ventajas relacionadas con el perfil farmacocinético y de tolerabilidad. La droga bloquea los canales de sodio dependientes del voltaje de membrana e interfiere con las corrientes de sodio, calcio y potasio. Como consecuencia, se observa la modificación de la liberación de glutamato y otros neurotransmisores. De acuerdo con los datos disponibles, la administración de oxcarbazepina mejora el desempeño cognitivo y psicomotor. Estos hallazgos coincidieron con lo informado al comparar la droga frente a otros antiepilépticos.

La zonisamida se emplea como complemento del tratamiento en pacientes adultos con crisis parciales. El mecanismo de acción incluye la inhibición de los canales de calcio tipo T y de los canales de sodio dependientes del voltaje. En general, la droga es bien tolerada; no obstante, su empleo se asoció con trastornos del lenguaje, mnésicos y enlentecimiento cognitivo y efectos adversos psiquiátricos, como la manía, la ideación suicida y la psicosis.

La rufinamida es una droga antiepiléptica relativamente nueva, aprobada para el tratamiento de los pacientes con crisis epilépticas asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut. Su administración se asocia con la prolongación de la recuperación de los canales de sodio en estado inactivo. En general, la droga provoca efectos adversos leves que aparecen durante el período de titulación; en consecuencia, la titulación lenta podría mejorar la tolerabilidad del tratamiento. La rufinamida parece tener un perfil favorable de efectos adversos cognitivos en comparación con otras drogas antiepilépticas. No se observó la afectación de la cognición o el aumento de los efectos adversos psiquiátricos en pacientes tratados con la droga.

La lacosamida se utiliza como complemento del tratamiento de los pacientes epilépticos con crisis de inicio focal. Su mecanismo de acción incluye la estimulación de la inactivación lenta de los canales de sodio activados por voltaje. La administración de lacosamida no se asoció con efectos adversos cognitivos. De hecho, la droga parece mejorar el funcionamiento cognitivo.

El acetato de eslicarbazepina actúa mediante el bloqueo de los canales de sodio activados por voltaje y se emplea como complemento del tratamiento de los pacientes adultos con crisis de inicio focal refractarias. Su utilización en niños está en estudio. De acuerdo con los datos disponibles hasta el momento, la droga no afecta el funcionamiento cognitivo en forma significativa.

El perampanel es un antagonista no competitivo y selectivo de los receptores AMPA, aprobado para el tratamiento de los adolescentes y adultos con crisis focales. Según los resultados de diferentes estudios, la droga causa efectos adversos psiquiátricos, como la irritabilidad, la ansiedad, la agresividad y la ideación suicida, y puede provocar enlentecimiento cognitivo. De todos modos, otros autores hallaron que este agente tiene un perfil más aceptable de tolerabilidad.

Discusión

La información disponible sobre la eficacia y la seguridad de los antiepilépticos más nuevos en pacientes pediátricos es limitada, lo que dificulta la obtención de conclusiones sobre el efecto cognitivo y conductual de las drogas durante el crecimiento. De todos modos, los investigadores indican que la administración de múltiples fármacos aumenta el riesgo de eventos adversos cognitivos. La aparición de este tipo de cuadro se relaciona con la combinación de diferentes drogas antiepilépticas, la administración de drogas con un perfil similar de eventos adversos y la dosis y el esquema de titulación aplicados. También debe tenerse en cuenta el perfil personal y familiar de trastornos psiquiátricos, ya que esto influye sobre el riesgo de efectos adversos, como la agresividad.

La mayoría de los pacientes con epilepsia refractaria al tratamiento recibe una combinación de drogas, con el fin de lograr un efecto sinérgico; no obstante, esto puede aumentar el riesgo de eventos adversos neurológicos. En general, el efecto de las drogas antiepilépticas sobre el funcionamiento cognitivo depende de la dosis. Además, la titulación rápida puede aumentar el riesgo de efectos adversos neurológicos en niños con epilepsia.

Tanto la lamotrigina como la rufinamida son las drogas antiepilépticas con perfil más favorable en términos cognitivos y conductuales; en consecuencia, su empleo se recomienda en niños con trastornos cognitivos o atencionales. En cuanto al levetiracetam, su empleo se asoció con un perfil positivo, aunque puede generar efectos adversos psiquiátricos. En consecuencia, se sugiere precaución al prescribirlo en pacientes con trastornos conductuales.

El topiramato es la droga antiepiléptica asociada con la frecuencia más elevada de efectos adversos cognitivos; por este motivo, no se recomienda su empleo en pacientes epilépticos con trastornos del neurodesarrollo. Además, la combinación del topiramato con otras drogas aumenta la probabilidad de eventos adversos cognitivos. Tampoco se sugiere la administración de perampanel en pacientes adolescentes con agresividad, en tanto que el topiramato y la zonisamida no deberían emplearse en niños y adolescentes con trastornos del aprendizaje. En estos casos se recomienda administrar lamotrigina, levetiracetam o rufinamida. De todos modos, siempre debe individualizarse la estrategia terapéutica según el cuadro clínico y las características de cada paciente.

Conclusión

La aparición de efectos adversos cognitivos y conductuales ante la administración de drogas antiepilépticas en la población pediátrica se relaciona con diferentes factores, como la administración de múltiples fármacos, el uso de drogas con el mismo mecanismo de acción y el esquema de dosificación y titulación aplicado.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría