Impacto del Uso de los Antiinflamatorios no Esteroides sobre el Riesgo Cardiovascular

• TITULO : Impacto del Uso de los Antiinflamatorios no Esteroides sobre el Riesgo Cardiovascular
• AUTOR : Schjerning A, Fosbøl E, Gislason G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL Duration of Treatment with Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs and Impact on Risk of Death and Recurrent Myocardial Infarction in Patients with Prior Myocardial Infarction: A Nationwide Cohort Study
• CITA : Circulation 123(20):2226-2235, May 2011
• MICRO : En un estudio observacional de nivel nacional, se determinó que el uso de antiinflamatorios no esteroides en pacientes con infarto de miocardio previo, incluso durante poco tiempo, incrementa el riesgo cardiovascular.

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) son fármacos utilizados de manera muy frecuente. Sin embargo, existe información que sugiere que podrían incrementar el riesgo cardiovascular en la población general y en las personas con enfermedad cardiovascular. Muchos utilizan los AINE durante períodos cortos, pero no se conoce el impacto que tiene la duración de su uso con respecto a sus riesgos. De esta manera, se recomienda no utilizar AINE en personas con enfermedad cardiovascular, aunque, de ser necesario, la duración del tratamiento sea la menor posible. No obstante, poco se sabe si hay un período de tratamiento considerado como seguro.

En las pocas investigaciones llevadas a cabo sobre el tiempo al evento, se observó que el riesgo aparece al iniciar el tratamiento y que persiste con posterioridad a éste. En sólo dos estudios aleatorizados se exploró el efecto de los AINE sobre la seguridad cardiovascular, y en un trabajo se demostró que el inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) valdecoxib incrementa el riesgo cardiovascular en los pacientes sometidos a cirugía de revascularización miocárdica. Tanto el rofecoxib como el valdecoxib fueron retirados del mercado. Aun así, no se ha investigado la seguridad cardiovascular de otros inhibidores selectivos o no selectivos de la COX, tales como diclofenac, ibuprofeno y naproxeno en personas con antecedentes de un infarto de miocardio (IM).

Debido a esto, los autores se propusieron examinar la seguridad cardiovascular de los AINE en los pacientes que sufrieron un IM, de acuerdo con la duración del tratamiento.

Métodos

Los datos fueron obtenidos de una base de datos nacional de Dinamarca, donde se registran de manera exhaustiva desde 1978 todas las internaciones. Se identificaron a todos los pacientes con una primera internación por IM desde 1997 hasta 2006. Los datos sobre uso de AINE se extrajeron de un registro nacional de estadísticas de uso de productos medicinales, en el cual se informan todas las prescripciones de fármacos del país desde 1995. Se analizaron por separado los AINE más utilizados (rofecoxib, celecoxib, ibuprofeno, diclofenac y naproxeno), y el resto se integró en un solo grupo (otros AINE). La duración del tratamiento se estimó a partir de la cantidad de tabletas dispensadas. Se definió como dosis alta el uso de más del mínimo recomendado para cada droga. También se obtuvieron datos demográficos, socioeconómicos y clínicos de los pacientes.

Para el análisis estadístico, se calcularon las tasas de eventos por cada 1000 personas por año según el uso de cada AINE, dividiendo el tiempo de su uso en semanas (hasta 14 semanas). Luego se construyó un modelo de Cox, con el ajuste por todas las demás variables registradas (edad, sexo, estado socioeconómico, utilización de otros fármacos y comorbilidades).

Resultados

En el período de estudio, se internaron 102 138 pacientes por un primer IM, de los cuales 83 675 fueron dados de alta e incluidos en el protocolo. La edad promedio de la población fue de 68 años, con una desviación estándar de 13, y el 63% fueron varones. En total, 35 405 pacientes (42.3%) recibieron en algún momento un AINE luego del alta.

Los sujetos que recibieron un inhibidor no selectivo de la COX fueron, en general, más jóvenes y más frecuentemente varones que los que recibieron un inhibidor de la COX-2. El fármaco más prescripto fue el ibuprofeno (23.2%), seguido del diclofenac (13.4%), el rofecoxib (4.7%) y el celecoxib (4.8%). Hubo 35 257 fallecimientos o IM (42.1%) y 29 234 (35%) muertes durante el seguimiento. Al observar las tasas de eventos por cada 1000 pacientes por año, se encontró que se incrementaron por el uso de AINE. El empleo de AINE se asoció con un incremento de la mortalidad al inicio del tratamiento, el cual se mantuvo a lo largo de éste. Al analizar cada AINE individualmente de acuerdo con el tiempo de uso, se encontró que el rofecoxib aumentó el riesgo luego de 7 a 14 días de tratamiento, y el celecoxib después de 14 a 30 días de tratamiento. El diclofenac incrementó el riesgo desde el inicio, mientras que el ibuprofeno lo hizo cuando fue utilizado por más de una semana. El uso de AINE se correlacionó también con mayor incidencia de muerte o IM desde el inicio del tratamiento, con una temporalidad similar. El riesgo general asociado con el ibuprofeno fue menor que el del diclofenac y que el de los inhibidores de la COX-2. En particular, los sujetos mayores de 80 años fueron los que más incrementaron su riesgo de muerte durante la primera semana de tratamiento con diclofenac. Finalmente, el naproxeno no se vinculó con un aumento de IM o mortalidad durante todo el período.

Discusión

El principal hallazgo de este estudio observacional de nivel nacional fue que el riesgo de muerte y de IM asociado con el uso de AINE es independiente de la duración del tratamiento, y puede incrementarse inmediatamente después del comienzo de su uso o poco tiempo después. Esto pone en discusión la creencia de que su empleo por períodos cortos es seguro, y muestra que deberían revisarse las recomendaciones al respecto de su utilización en pacientes con enfermedad coronaria.

El estudio VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research)fue el primero en mostrar que el riesgo del rofecoxib es mayor que el del naproxeno; posteriormente, en varios ensayos subsecuentes se confirmaros estos resultados y se extendieron a otros AINE. Los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida o con riesgo cardiovascular elevado parecen ser los más vulnerables a la toxicidad por AINE.

El análisis de tiempo al evento también arrojó resultados similares a los de otros estudios. Por ejemplo, con el rofecoxib el riesgo se incrementó con tan sólo 7 días de tratamiento. En el caso del diclofenac, el riesgo aumentó inmediatamente después de comenzar la terapéutica.

Las recomendaciones de la American Heart Association (AHA) sugieren que se deben utilizar los AINE, de ser necesarios, por tiempos cortos. Los resultados de esta investigación ponen en discusión estas recomendaciones, ya que parece no haber ninguna duración segura del tratamiento. Por otro lado, y en concordancia con otros estudios, el naproxeno parece ser el AINE que presenta menos efectos adversos cardiovasculares, aunque no debe olvidarse que incrementa el riesgo de sangrado digestivo más que el rofecoxib, según el estudio VIGOR. Todo esto sugiere que debe limitarse de manera estricta el uso de AINE en los individuos que hayan sufrido un IM.

Uno de los puntos fuertes de este ensayo es haberse llevado a cabo con registros exhaustivos a nivel nacional, lo cual permitió el ajuste por múltiples posibles factores de confusión. Sus limitaciones más importantes están dadas por su diseño observacional y la falta de determinación de parámetros clínicos importantes tales como la presión arterial, el tabaquismo, los valores de lípidos y la fracción de eyección del ventrículo izquierdo. De esta manera, no puede excluirse la acción de un factor de confusión, aunque según los análisis, los factores de confusión potenciales deberían modificar el riesgo por un factor de 2.2 a 3.3 para explicar el riesgo observado en la presente investigación, lo cual es altamente improbable. Por otra parte, puede haber un factor de confusión por indicación, ya que los pacientes a quienes se les recetó un AINE pueden estar más enfermos que quienes no lo recibieron. No se conocía la razón de la indicación, por lo cual los pacientes podrían presentar un cuadro que, por sí solo, aumentaría el riesgo cardiovascular. Más aún, los AINE podrían haber enmascarado un cuadro de angina de pecho, lo cual empeoraría el pronóstico. Se llevaron a cabo análisis de sensibilidad según la presencia de enfermedad reumática y según la dosis recibida, sin encontrarse que esto modifique el efecto.

Conclusiones

En este estudio de nivel nacional con pacientes con IM previo, se demostró que existe una asociación entre el uso de la mayoría de los AINE y el riesgo cardiovascular. Algunos AINE, tales como el diclofenac, que puede ser obtenido sin receta en ciertos países, incrementan el riesgo inmediatamente después de iniciada su administración. Esto indica que no existe un tiempo de utilización seguro para los AINE. Deben llevarse a cabo más estudios, de preferencia aleatorizados, para determinar con certeza la seguridad cardiovascular de los AINE. De todas maneras, la información acumulada es suficiente para sugerir limitar de manera estricta los AINE en pacientes con enfermedad cardiovascular.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Tratamiento del dolor