Utilidad y Tolerabilidad de la Monoterapia con Lacosamida en Adultos Epilépticos

• TITULO : Utilidad y Tolerabilidad de la Monoterapia con Lacosamida en Adultos Epilépticos
• AUTOR : Wechsler R, Li G, Goodson R
• TITULO ORIGINAL : Conversion to Lacosamide Monotherapy in the Treatment of Focal Epilepsy: Results From a Historical-Controlled, Multicenter, Double-Blind Study
• CITA : Epilepsia 55(7):1088-1098, Jul 2014
• MICRO : La monoterapia con 400 mg/día de lacosamida es una estrategia segura y efectiva en el abordaje de pacientes adultos con epilepsia focal.

Introducción

Entre los beneficios de la monoterapia de la epilepsia se destacan el menor riesgo de eventos adversos e interacciones farmacológicas, la disminución de los costos asociados con el tratamiento y el mejor cumplimiento terapéutico. Sin embargo, se advierte que sólo el felbamato, la oxcarbazepina, el topiramato y la lamotrigina han sido aprobados en los Estados Unidos con esta indicación; asimismo, solamente la oxcarbazepina y el topiramato cuentan con indicación para emplearse como monoterapia inicial.

En el marco de las dificultades éticas para demostrar la eficacia de la monoterapia antiepiléptica en estudios clínicos, la Food and Drug Administration ha sugerido que los futuros ensayos se realicen por medio de la comparación con controles históricos. Por medio de este mecanismo, ha sido posible la evaluación para la conversión a monoterapia de distintas formulaciones de antiepilépticos. Sobre la base de estas propuestas, se presentan los resultados del estudio A Lacosamide Exchange to Monotherapy Trial (ALEX-MT), un protocolo controlado contra datos históricos, diseñado con el fin de evaluar la eficacia y la seguridad de la conversión a la monoterapia con lacosamida. Este fármaco se encuentra aprobado como tratamiento adyuvante de las convulsiones de inicio parcial (CIP) en individuos adultos.

Pacientes y métodos

En el estudio ALEX-MT, de diseño multicéntrico, a doble ciego y con control histórico, se incluyeron individuos de 16 a 70 años, con diagnóstico de epilepsia y crisis de inicio parcial, simples o complejas, con generalización secundaria o sin ella. Todos habían presentado entre 2 y 40 crisis cada 28 días durante una etapa preliminar de ocho semanas. Sólo participaron enfermos tratados con dosis estables de hasta dos antiepilépticos durante un lapso no menor de 28 días antes del inicio del protocolo y durante la etapa inicial del ensayo. Se advierte que la dosis del segundo antiepiléptico debía ser de hasta un 50% de la dosificación mínima recomendada como tratamiento de mantenimiento.

Los pacientes se dividieron de modo aleatorio para recibir lacosamida en dosis de 300 o 400 mg diarios, con una dosificación inicial de 200 mg/día y una estimación de la dosis final después de tres semanas de titulación. La posterior fase de mantenimiento se extendió por 16 semanas. Los antiepilépticos de uso previo se interrumpieron de modo progresivo hasta obtener la monoterapia con lacosamida. Después de cumplir diez semanas de tratamiento, se dio comienzo a la reducción de la dosis de lacosamida o bien se propuso la continuidad del estudio en un diseño abierto.

El criterio principal de valoración de eficacia consistió en la proporción de pacientes que recibían 400 mg diarios de lacosamida que alcanzaban al menos uno de los criterios predefinidos de abandono hacia el día 112 de tratamiento: duplicación o mayor aumento de la media de CIP mensuales, en comparación con el promedio mensual en la fase preliminar; duplicación o mayor aumento en la frecuencia de CIP en dos días sucesivos con respecto a la etapa preliminar; aparición de un evento de convulsión tónico-clónica generalizada; prolongación o empeoramiento de la duración, frecuencia, tipo o patrón de convulsiones; aparición de estado epiléptico o nuevo inicio de convulsiones seriadas o focales. Como criterios secundarios se definieron la cantidad de estos parámetros, el tiempo transcurrido hasta el abandono del tratamiento, la aparición de eventos adversos y el abandono del estudio generado por esas reacciones no deseadas. Las escalas de evaluación aplicadas incluyeron Clinical Global Impression of Change (CGIC) y la Patient’s Global Impression of Change (PGIC). Además, se evaluó la frecuencia y la ausencia completa de episodios convulsivos.

Por otra parte, la seguridad del tratamiento se valoró en función de los eventos adversos, la interrupción del tratamiento generada por estas reacciones y los hallazgos obtenidos al examen clínico, los parámetros de laboratorio y el electrocardiograma, hasta dos semanas luego de la última dosis administrada.

Resultados

El análisis de seguridad se llevó a cabo en 425 pacientes, en tanto que el análisis de eficacia fue realizado en 383 casos. El 63.8% de los participantes (n = 271) complementaron la fase de mantenimiento. No se comprobaron diferencias significativas entre los grupos en términos de la edad, la distribución por sexos, el grupo étnico y los antecedentes del patrón de convulsiones. En relación con los estudios de control histórico, los participantes del presente estudio eran relativamente de mayor edad y habían recibido carbamazepina u oxcarbazepina con menor frecuencia.

De acuerdo con los investigadores, la indicación de 400 mg diarios de lacosamida se correlacionó con el cumplimiento de al menos uno de los criterios de abandono del estudio en el 28.9% de los casos (n = 82), mientras que el 30% de los enfermos alcanzaron al menos uno de esos parámetros hacia el día 112 de la terapia. Estos resultados fueron mejores que los informados en los controles históricos, dado que el límite superior del intervalo de confianza del 95% fue inferior al porcentaje de abandono del tratamiento en la cohorte histórica de control.

Asimismo, la media del tiempo transcurrido hasta la aparición de uno de estos criterios de abandono de la terapia con 400 mg diarios de lacosamida se estimó en 45 ± 24.3 días. En los puntajes obtenidos en las escalas CGIC y PGIC se sugirió que el 75.4% y el 74.3% de los individuos tratados con esa dosis de lacosamida experimentaron cierto nivel de mejoría, respectivamente. En el mismo orden, la optimización se consideró acentuada en el 19.7% y el 28.5% de los enfermos; intermedia, en el 40.8% y el 32.7% de los casos, y mínima, en el 14.8% y el 13% de los participantes. Se agrega que la mayor parte de los individuos que recibieron 300 mg diarios de lacosamida presentaron también una mejoría en los puntajes en ambas escalas.

Por otra parte, en los análisis post hoc, tanto el 41.7% de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de lacosamida como el 60.7% de los participantes que completaron la monoterapia experimentaron una reducción no menor del 50% en la frecuencia de las crisis, en comparación con lo descrito en la etapa inicial del estudio. Estas proporciones alcanzaron el 24.1% y el 34.3% de los casos, respectivamente, cuando se consideró una reducción no menor del 75%. En el 14.9% de los participantes que completaron la fase de monoterapia con 400 mg diarios de lacosamida se constató ausencia completa de crisis convulsivas. Como contrapartida, el 15% de los sujetos que recibieron al menos una dosis del fármaco y el 8% de aquellos que completaron la monoterapia presentaron un incremento no menor del 25% en la frecuencia de las crisis. Los resultados descritos entre los enfermos tratados con 300 mg diarios fueron similares.

En otro orden, los eventos adversos más frecuentes fueron los mareos, seguidos por la cefalea, las náuseas, las convulsiones y la somnolencia, sobre todo durante la etapa de titulación de la lacosamida. Se estimó que el 16.2% de los participantes interrumpieron el tratamiento como consecuencia de la aparición de eventos adversos, entre los que se destacaron las convulsiones, los mareos y las crisis tónico-clónicas. Sin embargo, la lacosamida no se asoció con variaciones en los signos vitales, el peso, el electrocardiograma y el examen clínico. Las convulsiones consistieron en el único evento adverso grave descrito en más de un paciente.

Discusión y conclusiones

De acuerdo con los resultados, el reemplazo del tratamiento antiepiléptico por la monoterapia con 400 mg/día de lacosamida parece seguro y eficaz en individuos de 16 a 70 años con epilepsia focal. Se observaron beneficios similares ante la administración de 300 mg/día de este antiepiléptico. Aunque se reconocen las limitaciones de los estudios con controles históricos, en la actualidad representa el único diseño metodológico aceptable para definir la eficacia y la seguridad de la monoterapia con antiepilépticos. Se destaca que las características del ensayo fueron definidas para lograr un alto nivel de concordancia con los protocolos disponibles con controles históricos.

El perfil de seguridad de la monoterapia con lacosamida descrito en este ensayo fue comparable al informado en estudios previos en los cuales el fármaco se había indicado como terapia antiepiléptica adyuvante. La mayor parte de los eventos adversos se produjeron durante la etapa de titulación de la lacosamida, por lo que se postula que la implementación de esquemas más flexibles podría mejorar la tolerabilidad. En este sentido, los cambios de esquema antiepiléptico pueden asociarse con un mayor riesgo de crisis; todos los participantes del estudio se caracterizaban por un control inadecuado de las crisis, con necesidad de modificaciones en el esquema terapéutico. De todos modos, no parece posible estimar la cantidad de individuos que podrían haber sufrido deterioro clínico más allá de los cambios en la terapia, dada la variabilidad del curso natural de la epilepsia. Se admite la necesidad de realizar más estudios para definir las características de los pacientes epilépticos que predicen una respuesta positiva al tratamiento con lacosamida.

De esta forma, los autores concluyen que la monoterapia con 400 mg/día de lacosamida es una estrategia segura y efectiva en el abordaje de pacientes adultos con epilepsia focal.

Especialidad: Bibliografía - Neurología