Utilidad de la Lacosamida para el Control de las Crisis Parciales

• TITULO : Utilidad de la Lacosamida para el Control de las Crisis Parciales
• CITA : Epilepsia 48(7):1308-1317, Jul 2007
• AUTOR : Ben-Menachem E, Biton V, Rudd G y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Oral Lacosamide as Adjunctive Therapy in Adults with Partial-Onset Seizures
• MICRO : La lacosamida se emplea para el tratamiento de los pacientes epilépticos y con dolor neuropático; esta droga se encuentra disponible en formulaciones por vía oral e intravenosa y posee un mecanismo de acción dual.

Introducción y objetivos

La lacosamida se utiliza para el tratamiento de los pacientes epilépticos y con dolor neuropático. Posee un mecanismo de acción dual que resulta en el control de la hiperexcitabilidad neuronal, mecanismo de acción que incluye la normalización del umbral de activación de los canales de sodio, de la excitabilidad neuronal y de la proteína mediadora de la respuesta a la colapsina tipo 2 (CRMP-2 [collapsin response mediator protein]). Entre otras acciones, la modulación de la CRMP-2 contribuye con la disminución de la pérdida neuronal asociada con el estatus epiléptico.

La información disponible permite indicar que la lacosamida tiene un efecto anticonvulsivante y no es teratogénica. Su administración por vía oral se asocia con absorción rápida y una biodisponibilidad casi completa. La unión de la lacosamida a las proteínas plasmáticas es baja y la vida media de eliminación se aproxima a las 13 horas. La administración de dosis de 100 a 800 mg/día de lacosamida se asocia con una cinética de tipo lineal. La droga no afecta la concentración plasmática de la carbamazepina o del ácido valproico; a su vez, estas drogas no influyen sobre la concentración plasmática de lacosamida.

El presente estudio se llevó a cabo con el objetivo de evaluar la eficacia y la seguridad del tratamiento con 200, 400 o 600 mg/día de lacosamida en combinación con otras drogas antiepilépticas (DAE) en pacientes con crisis parciales de difícil control. En segundo lugar se evaluó la relación entre la dosis de lacosamida y la respuesta al tratamiento y las interacciones farmacocinéticas potenciales de la droga.

Pacientes y métodos

El estudio fue aleatorizado, multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo. Se llevó a cabo en Alemania, Hungría, Lituania, Polonia y Suecia, entre otros países. Participaron pacientes de 18 a 65 años con crisis parciales simples o complejas, con generalización secundaria o sin ella. Este cuadro debía tener una duración mínima de 2 años. Durante las 8 semanas iniciales, los pacientes debían presentar al menos 4 crisis parciales cada 28 días, en ausencia de períodos libres de crisis mayores de 21 días. Sólo fueron incluidos pacientes tratados con una o 2 DAE, en presencia o ausencia de estimulación vagal.

La primera etapa de estudio tuvo 8 semanas de duración y se destinó a la obtención de información y a la evaluación de las características de los posibles participantes. Para evaluar la frecuencia de las crisis se aplicó un registro diario a completar por los pacientes o sus cuidadores. Los pacientes seleccionados fueron distribuidos en forma aleatoria para recibir placebo o lacosamida en dosis de 200, 400 o 600 mg diarios divididos en dos tomas. El período de titulación tuvo una duración de 6 semanas. Luego, se permitió la disminución de la dosis en caso de eventos adversos intolerables. A continuación comenzó un período de 12 semanas de terapia de mantenimiento. Por último, los pacientes que completaron esta terapia y lo desearon, continuaron con el tratamiento en forma abierta.

El parámetro principal de eficacia fue la frecuencia de las crisis, evaluada en términos de disminución de esta frecuencia cada 28 días o el índice de respuesta. La respuesta se definió como la disminución de al menos el 50% de la frecuencia de las crisis. Los parámetros secundarios de eficacia incluyeron el cambio de la frecuencia de las crisis, la ausencia completa de crisis y su duración y la aplicación de escalas como la Clinical Global Impression of Change (CGIC) y la Quality of Life in Epilepsy. La seguridad del tratamiento se valoró según la aparición de eventos adversos y el examen clínico. Finalmente, se tomaron muestras de sangre con el fin de evaluar la farmacocinética de la lacosamida y su interacción con las demás DAE.

Resultados

El análisis de eficacia y seguridad se llevó a cabo en 415 y 418 pacientes, respectivamente. Los grupos no difirieron significativamente en términos demográficos. La media de edad de los participantes fue 39.9 años y la mayoría era de origen caucásico y sexo femenino. El período medio transcurrido desde el diagnóstico de epilepsia fue 24.5 años. El 84% de los pacientes tomaba 2 DAE y cerca del 50% había intentado el tratamiento con 7 DAE o más. A pesar de lo antedicho, la frecuencia media de las crisis cada 28 días, durante las 8 semanas de evaluación inicial, fue 11-13.

La administración de placebo o 200, 400 o 600 mg/día de lacosamida se asoció con una disminución de la frecuencia de las crisis del 10%, 26%, 39% y 40%, respectivamente. El análisis de covariables (ANCOVA) llevado a cabo permitió apreciar una diferencia significativa entre la lacosamida y el placebo ante el empleo de 400 o 600 mg/día de la droga. La aplicación de un modelo de regresión logística indicó una diferencia significativa en términos de la proporción de pacientes que alcanzó una disminución del 50% de la frecuencia de las crisis ante la terapia de mantenimiento con 400 o 600 mg/día de lacosamida en comparación con la administración de placebo. El índice de respuesta asociado con la administración de placebo o 200, 400 o 600 mg/día de lacosamida fue 21.2%, 38.1%, 49.4% y 49.2%, respectivamente. La proporción de pacientes que alcanzó una disminución de al menos el 75% de la frecuencia de las crisis fue 6.3%, 11.2%, 22.4% y 16.2%, en igual orden. La ausencia total de crisis tuvo lugar en 7 pacientes, de los cuales 1, 5 y 1 recibían 200, 400 y 600 mg/día de lacosamida, respectivamente. Por último, el cambio medio del porcentaje de días libres de crisis ante la administración de placebo o 200, 400 o 600 mg/día de lacosamida fue 3%, 6%, 12% y 12%, respectivamente. En este caso, la diferencia entre la lacosamida y el placebo fue significativa ante la administración de 400 y 600 mg/día.

La mejoría de la calidad de vida fue más notoria entre los pacientes tratados con 400 mg/día de lacosamida, en comparación con el resto de los grupos. En cuanto al resultado de la escala CGIC, el porcentaje de pacientes que presentó mejorías fue mayor ante la administración de lacosamida en comparación con el empleo de placebo.

El 84% y 70% de los pacientes tratados con lacosamida y placebo presentaron al menos un evento adverso, respectivamente. Estos eventos fueron, en general, leves o moderados. Los cuadros más frecuentes incluyeron los mareos, las náuseas, la fatiga, la ataxia y la somnolencia, entre otros. La cantidad de pacientes que presentaron estos eventos adversos fue mayor entre los que recibieron 600 mg/día de lacosamida. La dosis de lacosamida se asoció con eventos adversos como los mareos, las náuseas, la fatiga, la ataxia, el vértigo y los trastornos visuales. El 82% de los pacientes alcanzó la dosis asignada de lacosamida sin necesidad de disminuirla debido a la aparición de eventos adversos. Un total de 5, 12, 20 y 32 pacientes tratados con placebo, 200, 400 o 600 mg/día de lacosamida abandonaron el tratamiento debido a la aparición de eventos adversos, respectivamente. Estos eventos incluyeron los mareos, las náuseas, la ataxia, los vómitos y el nistagmo. No se registraron eventos adversos graves con una frecuencia mayor del 1%. La lacosamida generó un aumento leve y dependiente de la dosis del intervalo PR. No se observaron efectos adversos clínicamente significativos de la lacosamida sobre los parámetros clínicos o de laboratorio. El efecto de la lacosamida sobre el peso corporal fue similar al efecto del placebo. Por último, la dosis de lacosamida fue proporcional a su nivel plasmático y no afectó la cinética del resto de las DAE.

Discusión

El tratamiento concomitante con 400 o 600 mg/día de lacosamida permitió lograr una disminución estadísticamente significativa de la frecuencia de las crisis parciales en pacientes con epilepsia refractaria y mala respuesta al tratamiento con una o 2 DAE. La administración de dos tomas diarias de lacosamida fue bien tolerada y no influyó sobre la concentración plasmática de las demás DAE. Al considerar la población por intención de tratar, la administración de 400 o 600 mg/día de lacosamida fue significativamente beneficiosa. En cambio, el empleo de 200 mg/día de la droga sólo generó beneficios significativos al considerar la población total incluida en el protocolo de evaluación.

Los eventos adversos más frecuentes afectaron el sistema nervioso central y el aparato digestivo y se relacionaron con la dosis de lacosamida. La mayoría de las interrupciones debidas a la aparición de eventos adversos tuvo lugar durante la fase de titulación. Si bien la eficacia del tratamiento con 400 o 600 mg/día de lacosamida fue similar, la tolerabilidad del tratamiento fue mayor ante el empleo de la dosis más baja.

Dado el cuadro clínico de los pacientes al inicio del estudio, es posible indicar que la lacosamida es beneficiosa en pacientes con crisis parciales y características clínicas variadas. Asimismo, la droga reuniría las cualidades del antiepiléptico ideal dada su eficacia, tolerabilidad, posología y forma de administración.

Si bien en estudios preclínicos no se verificó teratogenicidad ante la administración de lacosamida, es necesario contar con información adicional para aplicar esta conclusión en la práctica clínica.

Conclusión

La administración de lacosamida constituye una opción terapéutica a considerar para el tratamiento de los pacientes epilépticos con crisis parciales de difícil manejo.

Especialidad: Bibliografía - Neurología