Farmacogenética en el Trastorno Depresivo Mayor

• TITULO : Farmacogenética en el Trastorno Depresivo Mayor
• AUTOR : Pérez V, Salavert A, Menchon J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy of Prospective Pharmacogenetic Testing in the Treatment of Major Depressive Disorder: Results of a Randomized, Double-Blind Clinical Trial
• CITA : BMC Psychiatry 17(1):1-13, Jul 2017
• MICRO : El uso de plataformas aplicadas a la medicina de precisión, basadas en la farmacogenética, puede mejorar la eficacia y la tolerabilidad del tratamiento en los pacientes con trastorno depresivo mayor. El beneficio es especialmente claro en pacientes con 1 a 3 fracasos terapéuticos previos.

Introducción

Como el trastorno depresivo mayor (TDM) es causa importante de discapacidad en todo el mundo, continuamente se diseñan medidas para reducir el impacto de la enfermedad en los pacientes, sus familias y el sistema de salud. Aunque existen diversas alternativas terapéuticas, las tasas de respuesta y remisión cuando se administran antidepresivos distan mucho de ser óptimas. Además, los costos altos relacionados con la enfermedad también se relacionan con los efectos adversos farmacológicos.

Se estima que el 42% de la variabilidad en la respuesta a los antidepresivos puede explicarse por las variantes genéticas, pero existen pocos ejemplos del uso de la información farmacogenética para seleccionar el mejor tratamiento. Varios grupos analizaron el papel de ciertas variantes genéticas relacionadas con el metabolismo y la respuesta a los psicofármacos, como las presentes en genes del sistema enzimático citocromo P450 (especialmente, CYP2D6 y CYP2C19), los genes relacionados con el sistema serotoninérgico (SLC6A4, HTR2C y HTR2A) y el transportador ABCB1. También se publicaron normas para la selección y la dosificación de los antidepresivos tricíclicos y los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina de acuerdo con el genotipo de CYP2D6 y CYP2C19. Asimismo, en varias etiquetas de fármacos se incluyó información farmacogenética.

La medicina de precisión permite predecir la eficacia, la tolerabilidad y el perfil de efectos adversos de un tratamiento determinado, con el fin de reducir el tiempo transcurrido hasta que la terapia resulta óptima. Para ello, es necesario integrar la información de los genes que afectan los procesos de farmacodinamia y farmacocinética de cada respuesta farmacológica y diseñar herramientas para facilitar la interpretación de estos resultados y su aplicación en la práctica clínica.

Si bien se publicaron varias investigaciones sobre farmacogenética en psiquiatría, en general los estudios no tuvieron un diseño aleatorizado y a doble ciego. El objetivo del presente ensayo clínico prospectivo, multicéntrico, aleatorizado y a doble ciego fue valorar la utilidad de las pruebas de farmacogenética en la depresión mayor en la práctica clínica cotidiana, mediante el uso de una plataforma diseñada para el tratamiento de pacientes psiquiátricos. Previamente, esta herramienta se validó en 182 sujetos con diagnósticos psiquiátricos diversos. Se observó que los pacientes tratados de acuerdo con las recomendaciones de esta herramienta tuvieron 3.86 veces mayor probabilidad de presentar mejoría en el cuadro, además de tasas mayores de estabilización a los 3 meses, en comparación con los sujetos cuyo tratamiento no se basó en la prueba.

Métodos

Se compararon resultados clínicos de pacientes con TDM, aleatorizados para ser sometidos a pruebas de farmacogenética y seleccionar la terapia más adecuada de acuerdo con la información aportada por ellas, o para recibir tratamiento con los esquemas tradicionales. Se incluyeron 520 pacientes, de 18 años o más, internados o seguidos en forma ambulatoria, de 18 hospitales y centros españoles de salud mental. Todos los pacientes tenían diagnóstico de TDM según la cuarta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV), con > 4 puntos de gravedad en la escala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S). Fueron incluidos los pacientes en los que se indicó tratamiento farmacológico o la modificación de la terapia que ya recibían. Se permitió la inclusión de pacientes con comorbilidades psiquiátricas u otras enfermedades clínicas. Fueron excluidos los pacientes con diagnósticos psiquiátricos primarios diferentes de la depresión mayor, las embarazadas o en período de lactancia y los pacientes que requerían tratamiento con inhibidores fuertes de CYP2D6, como quinidina, cinacalcet o terbinafina.

Se registraron los datos sociodemográficos, el diagnóstico clínico, la duración del episodio depresivo, los tratamientos recibidos para la depresión mayor al momento del estudio o en el pasado y el puntaje de la escala CGI-S. Se programaron consultas de seguimiento a las 6 y 12 semanas, además de monitorización telefónica a las 4, 8 y 12 semanas, para registrar el puntaje de mejoría en la escala Patient Global Impression of Improvement (PGI-I). En cada consulta, se recabaron los tratamientos para la depresión mayor, las modificaciones del esquema y el motivo de los cambios o el abandono de la terapia. Los psiquiatras tratantes usaron diversas herramientas para valorar la eficacia terapéutica, como la 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HDRS-17), los Frequency, Intensity, and Burden of Side Effects Ratings (FIBSER), el Sheehan Disability Inventory, la escala CGI-S y el Treatment Satisfaction with Medicines Questionnaire. En todos los participantes se tomaron muestras de saliva, se extrajo el ácido desoxirribonucleico y se realizaron análisis de genotipificación de polimorfismos de 30 genes mediante reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real. La información proporcionada se refería a 50 fármacos (antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del ánimo y otros) y los genes alaizados estaban relacionados con la eficacia, el metabolismo, los eventos adversos y las posibles interacciones.

El criterio de valoración primario fue la eficacia del uso de la farmacogenética para elegir un tratamiento en función de la proporción de pacientes que lograran una respuesta sostenida durante el seguimiento de 12 semanas. Se consideró como respuesta a un puntaje en la PGI-I de 2 o menos, en al menos dos evaluaciones consecutivas.

Para el análisis estadístico se usó la prueba de chi al cuadrado, la de la t de Student, la de Pearson y la de Shapiro-Wilk, con corrección por el método de Bonferroni, el de Sidak o el de Cochran-Armitage.

Resultados

De los 520 individuos evaluados inicialmente, 316 cumplieron los criterios de inclusión y fueron aleatorizados para el estudio farmacogenético. La media de edad fue de 51.2 ± 12.6 años; el 63.6% eran mujeres y el 92.4%, caucásicos. La media del tiempo transcurrido desde el diagnóstico del episodio de TDM fue de 60.2 ± 94.4 meses, con una mediana de 14.1 meses. Al momento de la aleatorización, la media del puntaje en la escala HDRS-17 fue de 19.2 ± 5.8 meses. Se constataron comorbilidades psiquiátricas, como trastorno de ansiedad y consumo de drogas, en el 35.8% y 12.6% de los pacientes, respectivamente. El 84.2% de los participantes había recibido tratamiento farmacológico previamente, con un promedio de 2.6 ± 2.2 antidepresivos diferentes para el episodio al momento del estudio (entre 0 y 15 antidepresivos). Los puntajes basales de los efectos adversos fueron significativamente mayores en el grupo expuesto al estudio farmacogenético. El 7.1% de este grupo no concurrió a las consultas programadas, en comparación con el 11.2% del grupo control. El 12.3% y 10.6% de los participantes, respectivamente, no realizaron entrevistas telefónicas con los profesionales tratantes, sin diferencias significativas entre los grupos.

No se observaron discrepancias en la respuesta, evaluada con la escala PGI-I, luego de 4 u 8 semanas, pero el número de pacientes que respondió al finalizar el estudio fue mayor en el grupo que recibió tratamiento basado en los resultados farmacogenéticos, en comparación con el grupo control (47.8% contra 36.1%, en ese orden; p = 0.0476; odds ratio [OR]: 1.62; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 1.00 a 2.61). El primer grupo informó sentirse mejor o mucho mejor luego de 12 semanas de tratamiento. La tasa de respuesta en el primer grupo fue progresivamente mayor en las 3 entrevistas telefónicas desde la semana 4 a la 12 (p = 0.0009), mientras que, en el grupo control, la respuesta no varió de manera significativa en los mismos momentos de evaluación.

Diecisiete pacientes del grupo en el que se realizó el estudio farmacogenético recibió terapias no recomendadas por los resultados de la prueba, por lo que estos casos fueron excluidos del análisis por protocolo. No obstante, los resultados fueron similares: respuesta del 51.3% contra 36.1% luego de 12 semanas (p = 0.0135; OR: 1.86; IC 95%: 1.13 a 3.05). Las tasas de respuesta en estos 17 sujetos fueron muy bajas (23.5%; p = 0.0323) en comparación con el otro grupo.

Se detectaron diferencias significativas entre los grupos en los resultados de la HDRS-17 luego de 6 semanas (p = 0.0364), con una tendencia a una diferencia significativa después de 12 semanas de tratamiento (p = 0.0771), con mejores resultados en los pacientes sometidos al análisis farmacogenético. No obstante, el nivel basal de gravedad del TDM afectó la respuesta.

En el grupo de la prueba farmacogenética también se verificaron mejores puntajes de la escala CGI-S, informados por el médico tratante, pero no por los mismos pacientes. Lo mismo sucedió con los resultados de los FIBSER.

No se detectaron diferencias en la distribución de los antidepresivos prescritos en cada grupo.

En la semana 12, los puntajes de la escala PGI-I se correlacionaron con los cambios en la escala CGI-S y en la HDRS-17 con respecto a los valores basales (p < 0.0001): los puntajes menores de la primera escala se asociaron con mayor reducción de las otras puntuaciones. Además, en la semana 12, los puntajes de la escala PGI-I se correlacionaron con la respuesta sostenida (p < 0.0001). La tasa de respuesta fue levemente mayor en el grupo en el que se realizó el estudio farmacogenético cuando se consultaron las alertas de las interacciones farmacológicas (50.0% en comparación con 45.8% cuando solo se valoraron los resultados de eficacia de los fármacos); la diferencia no fue significativa. En el primer subgrupo, los puntajes en la HDRS-17 fueron menores, si bien la diferencia tampoco fue significativa. El beneficio clínico del estudio farmacogenético fue leve en los individuos con 1, 2 o 3 fracasos terapéuticos previos, con diferencias significativas luego de 12 semanas, respecto de los pacientes que tuvieron una respuesta positiva al tratamiento, según los puntajes de la escala PGI-I (51.8% contra 31% en los pacientes que recibieron > 4 fármacos previamente; p = 0.0058; OR: 2.39; IC 95%: 1.28 a 4.44) y la HDRS-17 (p = 0.0083, con diferencias significativas, también, después de 6 semanas; p = 0.0237).

En un subanálisis de 177 individuos con un puntaje basal > 1 en los FIBSER se observó que la probabilidad de que el puntaje fuera < 2 en la semana 6 fue significativamente mayor cuando se realizó el estudio farmacogenético, en comparación con el grupo control (66.7% contra 50.0%, respectivamente; p = 0.0294; OR: 2.00; IC 95%: 1.07 a 3.75). La diferencia se mantuvo a las 12 semanas (68.5% contra 51.4%; p = 0.0260; OR: 2.06; IC 95%: 1.09 a 3.89). El efecto de la diferencia en la tolerabilidad de los fármacos sobre la mejoría en los puntajes en la HDRS-17 fue pequeño, pero significativo.

Discusión y conclusiones

En el presente estudio multicéntrico, prospectivo, aleatorizado y a doble ciego se evaluó el uso de estudios farmacogenéticos para la selección del tratamiento. Se observó que esta estrategia fue superior al tratamiento no dirigido en pacientes con TDM, dado que mejora la eficacia terapéutica y la tolerabilidad a los fármacos. La respuesta sostenida luego de 12 semanas de tratamiento no difirió entre los grupos, pero sí se verificaron diferencias significativas en cuanto a la mejoría evaluada con la escala PGI-I y la HDRS-17, especialmente cuando se compararon los resultados de los casos en los se habían seguido las recomendaciones de los estudios farmacogenéticos y aquellos en los que los médicos habían indicado tratamientos diferentes de los sugeridos por este análisis.

Se ha probado que los resultados del análisis farmacogenético modifican la actitud de los pacientes hacia el tratamiento y, por lo tanto, la adhesión terapéutica, por lo que es importante que el presente estudio haya tenido un diseño a doble ciego. Los autores consideran que la muestra incluida fue representativa de la práctica clínica cotidiana. También se demostró que los beneficios de los estudios farmacogenéticos fueron significativos incluso en pacientes con fracasos terapéuticos previos, excepto que antes se hubiera probado gran cantidad de fármacos con resultados inadecuados.

Los autores concluyen que el uso de plataformas aplicadas a la medicina de precisión, basadas en la farmacogenética, tendría un impacto significativo en la mejoría clínica de los pacientes con TDM y reduciría las tasas de efectos adversos en comparación con los tratamientos tradicionales. Estos beneficios fueron especialmente claros en pacientes con 1 a 3 fracasos terapéuticos previos.

Especialidad: Bibliografía - Neurología - Psiquiatría