Cannon C, Chen C, DiBattiste P y colaboradores

• TITULO : Impacto de los Antiinflamatorios no Esteroides en los Marcadores de Riesgo Cardiovascular
• AUTOR : Cannon C, Chen C, DiBattiste P y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : A Comparison of Cardiovascular Biomarkers in Patients Treated for Three Months with Etoricoxib, Celecoxib, Ibuprofen and Placebo
• CITA : Archives of Drug Information 1:4-13, Jul 2008
• MICRO : En el presente estudio aleatorizado se comparó el efecto del etoricoxib, el celecoxib, el ibuprofeno y placebo sobre marcadores seleccionados de riesgo cardiovascular: colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad, homocisteína, fibrinógeno y proteína C-reactiva; no se hallaron diferencias significativas.

Introducción

Los antiinflamatorios no esteroides (AINE) tradicionales y los inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) incrementan el riesgo cardiovascular (CV). Existen varias hipótesis respecto de este efecto, pero las razones no son claras y se requiere de más investigación.

El etoricoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2, utilizado para el tratamiento del dolor y la inflamación; es mejor tolerado que otros AINE y causa menor riesgo de hemorragia gastrointestinal. En el estudio MEDAL (multinational etoricoxib and diclofenac arthritis long-term) se comprobó la ausencia de inferioridad del etoricoxib con respecto al diclofenac en cuanto al aumento del riesgo CV. También se logró demostrar que las dosis de 60 mg o 90 mg de etoricoxib por día, en comparación con 150 mg por día de diclofenac, en pacientes con artrosis o artritis reumatoidea, no difieren en cuanto a los eventos cardiovasculares al tener en cuenta la presencia de una variedad de factores basales de riesgo.

En el presente estudio, los autores compararon los efectos del etoricoxib con los de otros AINE sobre marcadores conocidos de riesgo CV. Los marcadores elegidos fueron el colesterol asociado con lipoproteínas de baja densidad (LDLc), la homocisteína, el fibrinógeno y la proteína C-reactiva (PCR), ya que reflejan la actividad de los procesos relacionados con la génesis de la enfermedad CV: la aterosclerosis, la trombosis y la inflamación. Se probaron las dosis máximas recomendadas de etoricoxib, celecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2) e ibuprofeno en pacientes con artrosis.

Métodos

Se llevó a cabo un estudio en 60 centros de los EE.UU., con diseño aleatorizado, de grupos paralelos, a doble ciego y controlado con placebo. Se incluyeron pacientes de ambos sexos, de 40 años o mayores, con diagnóstico reciente de artrosis y en tratamiento con AINE o inhibidores de la COX-2 en el último año. Durante el estudio se les solicitó a los pacientes que no utilizaran antiinflamatorios que no estuvieran en investigación.

Fueron excluidos los pacientes con enfermedades inflamatorias, como artritis, mala absorción intestinal, alteración grave de la función renal, insuficiencia cardíaca moderada a grave, hipertensión no controlada, enfermedad coronaria, antecedentes de enfermedad cerebrovascular, trastornos de la coagulación, enfermedad hepática activa o embarazo.

Si los pacientes estaban en tratamiento con otros antiinflamatorios debían suspenderlos luego de la primera visita y se sometieron a un período reposo farmacológico de 2 semanas. Los pacientes fueron asignados al azar, en una proporción 1:1:1:1, a recibir 90 mg de etoricoxib por día, 200 mg de celecoxib cada 12 horas, 800 mg de ibuprofeno cada 8 horas o placebo. Los pacientes no conocieron el tratamiento recibido. La adhesión al tratamiento se evaluó con el conteo de los comprimidos en cada visita.

De todos los participantes se obtuvieron muestras de sangre en el inicio, a las 6 semanas y a las 12 semanas. En cada oportunidad se determinaron las concentraciones de LDLc, PCR, fibrinógeno y homocisteína, con técnicas estandarizadas y validadas. En la visita inicial también se llevó a cabo un examen físico completo y un electrocardiograma. En cada visita se preguntó a los pacientes sobre la aparición de eventos adversos.

El análisis estadístico principal se llevó a cabo por protocolo, es decir, solo se analizaron los pacientes aleatorizados que se presentaron al menos en una visita luego de la aleatorización, que no recibieron fármacos no permitidos, que adhirieron en más del 80% al tratamiento y que entregaron una muestra de sangre en el período estipulado.

Las hipótesis analizadas fueron, por un lado, que el etoricoxib no sería inferior al placebo con respecto a la variación de los marcadores elegidos a los 3 meses en comparación con placebo y, por el otro, con respecto al celecoxib. De demostrarse la ausencia de inferioridad del etoricoxib con respecto al placebo se evaluaría su superioridad. Como hipótesis secundaria se planteó la ausencia de inferioridad del etoricoxib con respecto al ibuprofeno. Se llevó a cabo un análisis de subgrupos de acuerdo con el sexo, la edad, la presencia de diabetes, hipertensión, tabaquismo y el puntaje de riesgo CV de Framingham.

Resultados

El estudio se llevó a cabo desde el 30 de septiembre de 2002 hasta el 4 de julio de 2003. Se seleccionaron 433 pacientes en 54 centros; 299 cumplieron los criterios para ser analizados. No se hallaron diferencias significativas entre los pacientes incluidos en el análisis y los excluidos, tampoco entre los grupos de tratamiento por protocolo. Las razones para la discontinuación del tratamiento y las características demográficas de los pacientes fueron similares en todos los grupos de tratamiento. En el grupo de etoricoxib, el valor basal de PCR fue menor, en tanto que en el grupo de celecoxib fue mayor que en los otros grupos. Por lo demás, las características de los marcadores evaluados fueron similares entre los grupos de estudio.

En el grupo de ibuprofeno se incrementaron los valores de homocisteína, en tanto que el resto disminuyó. Al tercer mes, el etoricoxib mostró no ser inferior al placebo en cuanto a su efecto sobre los cuatro marcadores analizados. Tampoco se hallaron diferencias en comparación con el ibuprofeno y el celecoxib. Al llevar a cabo el análisis según la intención de tratar se obtuvieron resultados similares.

Los resultados del análisis de subgrupos fueron concordantes con los del análisis principal. La cantidad de pacientes diabéticos o fumadores fue pequeña en todos los grupos. Entre los sujetos fumadores, el valor de PCR decreció de manera significativa en el grupo que utilizó etoricoxib en comparación con placebo, aunque este hallazgo puede atribuirse al azar. Ningún marcador aumentó con la administración de etoricoxib en ninguno de los subgrupos evaluados.

En cuando a la tolerabilidad, se observó que los eventos adversos fueron leves en el grupo placebo y similares en los otros tres grupos de tratamiento activo. Solo se produjeron 3 eventos trombóticos, no se informaron eventos gastrointestinales graves y no sucedieron muertes entre los pacientes incluidos en el análisis.

Discusión y conclusión

Tantos los AINE tradicionales como los inhibidores de la COX-2 (excepto el naproxeno) se asociaron con el aumento del riesgo de eventos CV. Al momento del presente estudio (2008), el mecanismo aún no estaba claro, pero se estimaba que podría deberse a la inhibición de la prostaglandina E2 y la prostaciclina que, a su vez, se asocian con la activación plaquetaria, la hipertensión y la aterogénesis. Uno de los objetivos de este estudio fue explorar los posibles mecanismos fisiopatogénicos involucrados. También se investigó el efecto del etoricoxib sobre los valores de LDLc, PCR, fibrinógeno y homocisteína que, a su vez, son marcadores de inflamación, aterosclerosis y trombosis.

El tratamiento con etoricoxib demostró no ser inferior al celecoxib, el ibuprofeno o el placebo con respecto a los marcadores estudiados. No se pudo demostrar una hipótesis alternativa sobre el aumento del riesgo CV, más allá de las propuestas con anterioridad.

A pesar de que cada uno de los marcadores tenidos en cuenta se relaciona de manera independiente con el aumento del riesgo CV, es necesario tener en cuenta que no son un sustituto de la presencia de eventos clínicos. El presente estudio no contó con el poder suficiente para evaluar las diferencias respecto de los eventos CV entre los grupos. Al momento de este estudio estaban en marcha otras investigaciones que apuntaban a determinar el efecto de estos agentes sobre los desenlaces clínicos.

En conclusión, los efectos del etoricoxib sobre el LDLc, el fibrinógeno, la homocisteína y la PCR son similares a los del placebo, el ibuprofeno o el celecoxib en pacientes con artrosis. No obstante, esto no debería interpretarse como evidencia de la ausencia de riesgo clínico CV. El estudio logró proporcionar información sobre los efectos de este inhibidor de la COX-2 sobre marcadores reconocidos de riesgo CV.

Especialidad: Bibliografía - Cardiología - Farmacología