Ventajas del Armodafinilo en Pacientes con Somnolencia Diurna Excesiva

• AUTOR : Nishino S, Okuro M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Armodafinil for Excessive Daytime Sleepiness
• CITA : Drugs of Today 44(6):395-414, Jun 2008
• MICRO : El armodafinilo es el (R)-enantiómero del modafinilo racémico. Tiene una vida media más prolongada que el modafinilo y se encuentra aprobado para el tratamiento de los pacientes con somnolencia diurna excesiva.

Introducción y objetivos

El armodafinilo es el (R)-enantiómero del modafinilo racémico. Tiene una vida media más prolongada que el modafinilo. Al igual que este último, el armodafinilo se encuentra aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento de los pacientes con somnolencia diurna excesiva asociada con cuadros como la narcolepsia, la apnea obstructiva del sueño (AOS) y el trastorno del sueño por turnos de trabajo. Hasta el momento no se conoce por completo el mecanismo de acción de estas drogas. En la actualidad, el uso de las anfetaminas para el tratamiento de los pacientes con somnolencia diurna excesiva fue reemplazado por estimulantes no anfetamínicos como el modafinilo que, a diferencia de las anfetaminas, no tienen un potencial considerable de abuso.

El objetivo del presente estudio fue evaluar la neurofarmacología del modafinilo y del armodafinilo. Se analizó el perfil de las drogas de acuerdo con la neurobiología de los trastornos de la regulación del ciclo sueño/vigilia, así como la eficacia de los fármacos.

Tratamiento actual del paciente con somnolencia diurna

La somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia debe ser tratada mediante la administración de drogas como las anfetaminas, los compuestos de tipo anfetamínico y el modafinilo. Con menor frecuencia, pueden emplearse otras sustancias como el mazindol y algunos antidepresivos con un perfil estimulante como el bupropion, así como la cafeína. De todos modos, el modafinilo es el fármaco de primera línea para los pacientes con narcolepsia debido a su perfil de seguridad y eficacia.

El modafinilo también se encuentra aprobado para el tratamiento de los pacientes con somnolencia diurna excesiva asociada con la AOS y el trastorno del sueño por turnos de trabajo. En el caso de la AOS, generalmente se utiliza la presión positiva y continua en la vía aérea (CPAP; continuous positive airway pressure) con buenos resultados. No obstante, algunos pacientes pueden presentar somnolencia diurna excesiva residual, con lo cual resulta necesario administrar otras drogas. Si bien los estimulantes generalmente no son empleados en pacientes con trastorno del sueño por turnos de trabajo, en algunos casos puede ser necesario el uso de promotores de la vigilia seguros como el modafinilo.

Características del modafinilo y del armodafinilo

El modafinilo fue creado para el tratamiento de los pacientes con narcolepsia. Su estructura química difiere frente a las anfetaminas, con lo cual su mecanismo de acción también sería diferente. Los estudios disponibles permiten indicar que el tratamiento con 100 a 300 mg de modafinilo es eficaz en pacientes con somnolencia diurna excesiva vinculada con la narcolepsia. La droga es bien tolerada y sus efectos adversos más frecuentes incluyen las cefaleas, las náuseas, la rinitis y la neurastenia. Entre las ventajas del modafinilo, en comparación con las anfetaminas, se incluye la ausencia de modificación de la presión arterial, aunque en algunos casos se informaron efectos adversos cardiovasculares. También se destacó el nivel bajo de dependencia generado por el modafinilo, la ausencia de efectos neuroendocrinos notorios y de irritabilidad, agitación o hipersomnolencia de rebote ante la interrupción del tratamiento. Otra ventaja del modafinilo es la mejoría del funcionamiento neuropsicológico. Las características mencionadas generaron la aprobación del uso de modafinilo como droga de primera línea en pacientes con narcolepsia, trastorno del sueño por turnos de trabajo y AOS. No obstante, también es prescrito fuera de indicación para el tratamiento de los pacientes que presentan somnolencia diurna excesiva a pesar de no presentar dichas enfermedades.

El modafinilo es un compuesto racémico y su enantiómero puede presentar efectos biológicos diferentes. El (R)-enantiómero del modafinilo, el armodafinilo, tiene una vida media más prolongada en comparación con el modafinilo. Además, en estudios efectuados en pacientes con somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia, la AOS y el trastorno del sueño por turnos de trabajo, se demostró una eficacia superior en comparación con el modafinilo. Esto suscitó la aprobación del uso de armodafinilo por parte de la FDA en pacientes con los trastornos mencionados. No obstante, se evalúa su empleo en sujetos con otras afecciones como el cáncer, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia.

Neurofarmacología del armodafinilo

Como ya se mencionó, hasta el momento no se conoce el mecanismo de acción preciso del modafinilo y del armodafinilo. Según los estudios disponibles, el armodafinilo tiene una vida media de 10 a 15 horas, a diferencia del (S)-modafinilo cuya vida media es de 3 a 4 horas. La eliminación del armodafinilo es 3 veces más lenta en comparación con el (S)-modafinilo. Esto se asocia con la obtención de concentraciones plasmáticas más elevadas de armodafinilo en comparación con el compuesto racémico.

Los efectos del armodafinilo son proporcionales a la dosis administrada. El estado estacionario se observa a los 7 días de administración. La droga es absorbida en forma rápida por vía oral y su biodisponibilidad no se ve afectada por los alimentos, aunque puede observarse un retraso en la aparición del pico plasmático. La unión proteica del armodafinilo es moderada; el metabolismo tiene lugar principalmente en el hígado y no se ve afectado en forma significativa por el tratamiento con otras drogas que modifiquen la actividad del sistema enzimático citocromo P450 (CYP450). En cambio, el armodafinilo induciría en forma moderada a la isoenzima CYP3A e inhibiría en forma moderada a la isoenzima CYP2C19. No se identificaron modificaciones sustanciales e el metabolismo del fármaco en presencia de insuficiencia renal ni en adultos mayores.

Eficacia y seguridad del armodafinilo

En animales de experimentación se observó que el armodafinilo incrementa la vigilia sin afectar la actividad locomotora o la temperatura corporal ni provocar hipersomnia de rebote. En estudios efectuados en voluntarios sanos pudo observarse que el armodafinilo mejora la vigilia y la atención y es bien tolerado. Sus efectos adversos más frecuentes incluyeron el dolor abdominal, las náuseas y las cefaleas.

El uso de armodafinilo también se evaluó en pacientes con somnolencia diurna excesiva asociada con la narcolepsia, la AOS o el trastorno del sueño por turnos de trabajo. En pacientes con narcolepsia, el armodafinilo aumentó significativamente la latencia del sueño, mejoró la condición clínica global, la memoria, la atención y la fatiga. Asimismo, el armodafinilo aumentó la capacidad para mantenerse despierto.

En individuos con AOS y somnolencia diurna residual, la administración de armodafinilo se asoció con mejoría clínica global, disminución de la somnolencia y de la fatiga y mejoría de la memoria. El armodafinilo también aumentó la latencia del sueño y generó mejoría clínica, al menos mínima, en la mayoría de los pacientes. Otros efectos de la droga fueron la mejoría de la memoria y de la vigilia y la disminución de la fatiga. El armodafinilo no afectó la acción del tratamiento con CPAP y fue bien tolerado. Finalmente, el uso de armodafinilo en pacientes con trastorno del sueño por turnos de trabajo se asoció con mejoría significativa del funcionamiento y del estado clínico global y aumento de la latencia del sueño.

La seguridad del armodafinilo fue evaluada en diferentes estudios. De acuerdo con los resultados, el fármaco es bien tolerado en general y la mayoría de sus efectos adversos son leves a moderados. Los cuadros más frecuentes incluyen las cefaleas, las náuseas, los mareos y el insomnio. Otros efectos observados incluyeron las erupciones (con algunos casos de sindrome de Stevens-Johnson), la xerostomía, la depresión y el aumento de la presión y de la frecuencia cardíaca. En cuanto al riesgo de abuso, el armodafinilo tendría un perfil similar al del modafinilo.

Mecanismo de acción del modafinilo y el armodafinilo

Hasta el momento no queda claro cuál es el mecanismo de acción del modafinilo y del armodafinilo. De acuerdo con lo observado, las drogas se unen al transportador de dopamina (DAT) e inhiben la recaptación del neurotransmisor. Los estudios preclínicos disponibles no indican un efecto directo del modafinilo sobre los receptores adrenérgicos. Se sugirió que el modafinilo aumenta el metabolismo de la serotonina en el estriado y reduce el flujo del GABA hacia la corteza. Si bien la acción del modafinilo incluiría una interacción serotoninérgica y gabaérgica, los efectos descritos serían indirectos. Otros autores hallaron que el modafinilo tiene una acción presináptica dopaminérgica particular que lo distingue de otras drogas, aunque también se sugirió que la actividad del modafinilo no se asocia con la neurotransmisión dopaminérgica presináptica. De todos modos, la participación del DAT en la acción del modafinilo fue informada por diferentes autores. En un estudio reciente se señaló que el modafinilo inhibe a las neuronas dopaminérgicas mediante su unión a los receptores D2, independientemente de la inhibición del DAT. Sin embargo, el modafinilo no tiene una afinidad considerable por los receptores D2, con lo cual la importancia del hallazgo mencionado es cuestionable.

No es posible definir con precisión el sitio de acción molecular y neuroanatómico del modafinilo. Según lo observado en estudios preclínicos, el modafinilo induce un patrón más limitado de activación neuronal, en comparación con las anfetaminas, y su acción se asocia con la expresión de c-Fos en neuronas del hipotálamo anterior y el núcleo supraquiasmático, regiones implicadas en la modulación del sueño y los ritmos circadianos. Además, la droga aumenta la expresión de c-Fos en las células hipocretínicas e histaminérgicas del núcleo tuberomamilar, efecto que estaría relacionado con la acción promotora de la vigilia, aunque no se cuenta con datos definitivos al respecto. Por último, se informó que el modafinilo ocupa a los DAT cerebrales y también puede actuar sobre los transportadores de noradrenalina (NET) según la dosis administrada. Es necesario contar con más estudios que permitan esclarecer el mecanismo de acción del modafinilo.

Conclusión

El modafinilo y su (R)-enantiómero, el armodafinilo, fueron creados para el tratamiento de los pacientes con narcolepsia. El armodafinilo tiene una vida media más larga que el modafinilo y resulta seguro y eficaz para el tratamiento de los pacientes con somnolencia diurna excesiva asociada con enfermedades como la narcolepsia, la AOS y el trastorno del sueño por turnos de trabajo. Estos fármacos mejorarían el funcionamiento cognitivo y el nivel de fatiga. El efecto del armodafinilo sería más prolongado en comparación con el efecto del modafinilo y podría asociarse con un mejor perfil de seguridad. Es posible que el mecanismo de acción del modafinilo tenga lugar sobre los DAT y NET, aunque es necesario contar con más información al respecto.

Especialidad: Bibliografía - Neurología