El Armodafinilo Mejora la Somnolencia Residual Excesiva Asociada con el Síndrome de Apnea/Hipopnea Obstructiva del Sueño

• AUTOR : Roth T, White D, Black J y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Effects of Armodafinil in the Treatment of Residual Excessive Sleepiness Associated with Obstructive Sleep Apnea/Hypopnea Syndrome: A 12-Week, Multicenter, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study in nCPAP-Adherent Adults
• CITA : Clinical Therapeutics 28(5):689-706, May 2006
• MICRO : En los pacientes síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño y somnolencia residual excesiva, el agregado de armodafinilo induce mejoras importantes en el estado de alerta y el estado clínico global y reduce la interferencia de la somnolencia diurna excesiva con las actividades cotidianas y la fatiga global.

Introducción

El colapso recurrente, parcial o completo, de las vías aéreas durante el sueño es el trastorno que caracteriza al síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño (SAHOS). Las obstrucciones repetitivas se asocian con limitación al flujo de aire, hipoxia, hipercapnia y despertares frecuentes, destinados a liberar las vías aéreas, así como sueño fragmentado. En un estudio de los Estados Unidos, la frecuencia estimada de SAHOS fue del 4% en los hombres y 2% en las mujeres. El SAHOS no tratado se acompaña de somnolencia excesiva (SE), dificultades para la concentración, fatiga y trastornos cognitivos vinculados con la memoria y la atención. La administración de presión positiva continua nasal en las vías aéreas (nasal continuous positive airway pressure [nCPAP]) representa el tratamiento de elección para el SAHOS. Diversos estudios indicaron que el uso de nCPAP reduce la SE y mejora el desempeño en las actividades cotidianas; sin embargo, a pesar del uso adecuado de nCPAP, algunos enfermos refieren SE residual.

En dos estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo el modafinilo, en dosis de 200 o 400 mg por día, mejoró considerablemente el estado de alerta en 466 pacientes con SE residual. El modafinilo, el único fármaco aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos para el tratamiento de la SE asociada con el SAHOS, es una mezcla racémica de 2 enantiómeros activos. El enantiómero R, o armodafinilo, tiene una vida media más prolongada, de entre 10 y 14 horas, en comparación con el enantiómero S (3 a 4 horas). En consecuencia, la proporción de R-modafinilo circulante es alrededor de 3 veces más alta que la del S-modafinilo; la mayoría de los efectos clínicos de la mezcla racémica son atribuibles, en teoría, al armodafinilo. En el presente trabajo, los autores tuvieron por finalidad determinar la eficacia y la tolerabilidad del armodafinilo, en dosis de 150 o 250 mg por día, como terapia adyuvante en enfermos con SAHOS y SE residual, en el contexto del tratamiento con nCPAP.

Pacientes y métodos

La investigación de 12 semanas tuvo un diseño a doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y de grupos paralelos; se llevó a cabo en 37 centros de los Estados Unidos y Canadá. Se incluyeron hombres y mujeres de 18 a 65 años con diagnóstico de SAHOS moderado (≥ 4 puntos en la Clinical Global Impression of Severity [CGI-S]), definido según los criterios de la International Classification of Sleep Disorders, y SE residual (≥ 10 puntos en la Epworth Sleepiness Scale [ESS]), a pesar de un índice adecuado de apnea e hipopnea (IAH ≤ 10 en la polisomnografía nocturna) y del tratamiento regular y estable con nCPAP (≥ 4 horas por noche, en ≥ 70% de las noches durante el período de rastreo de 2 semanas, y ≥ 4 semanas antes de la asignación al tratamiento).

Los participantes fueron asignados de manera aleatoria al tratamiento con 150 o 250 mg diarios de armodafinilo (A150 y A250, respectivamente) o placebo; la dosis inicial de armodafinilo fue de 50 mg, con ascensos de 50 mg cada dos días hasta alcanzar la dosis final. La medicación debía ingerirse por la mañana, alrededor de 30 minutos antes del desayuno.

Los criterios de eficacia se determinaron al inicio y en las semanas 4, 8 y 12 de terapia. Los criterios principales de valoración fueron los cambios en la latencia promedio del sueño en el Maintenance of Wakefulness Test (MWT), como promedio de las primeras 4 pruebas (9:00 y 11:00 horas, por la mañana, y 13:00 y 15: horas, por la tarde), y el porcentaje de pacientes con mejoría de la Clinical Global Impression of Change (CGI-C), en la visita final o en el momento en el que se interrumpió el protocolo. Otros criterios de eficacia fueron los cambios en la latencia del sueño en las últimas tres pruebas (13:00, 17:00 y 19:00 horas) y en los puntajes totales de la ESS, el Brief Fatigue Inventory (BFI) y la batería Cognitive Drug Research (CDR). El MWT permite conocer, en la polisomnografía, la capacidad del enfermo para mantenerse despierto.

Se tuvieron en cuenta los efectos adversos de la medicación. Las valoraciones de eficacia se analizaron con modelos de varianza ANOVA; las variables categóricas se compararon con pruebas de Cochran-Mantel-Haenszel con ajuste según el país. Los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos.

Resultados

Un total de 395 enfermos fueron asignados al tratamiento: 133 en el grupo A150, 131 en el grupo A250 y 131 en el grupo placebo. El 87% (n = 344) completó las 12 semanas de tratamiento (114, 110 y 120 enfermos, en el mismo orden). Los grupos de tratamientos activos y el grupo placebo fueron comparables en términos de la edad promedio, el sexo, la raza y el índice de masa corporal. El 15% (40 de 264) de los sujetos asignados a armodafinilo y el 8% de los pacientes del grupo placebo (11 de 131) interrumpieron el estudio de manera prematura.

Las características demográficas, los puntajes promedio en la CGI-S, el MWT, la ESS y la CDR, los datos registrados en las planillas diarias, las variables polisomnográficas y el tratamiento con nCPAP fueron similares en los tres grupos. Los pacientes refirieron SE moderada a grave antes del estudio, con un puntaje promedio en la ESS de 15.3 en los grupos combinados de armodafinilo, y 15.9 en el grupo placebo, a pesar de la utilización de nCPAP alrededor de 7 horas por noche. El IAH fue de 1.7 y 1.1, respectivamente. Al inicio, el tiempo promedio de latencia del sueño en el MWT (primeras 4 pruebas) fue de 22.4 minutos en los grupos combinados de armodafinilo, en comparación con 23.2 minutos en el grupo placebo.

En la visita final, los cambios promedio respecto de los valores basales en la latencia del sueño en el MWT en las primeras cuatro pruebas fueron significativamente más importantes en los grupos A150, A250 y en los grupos combinados de armodafinilo, en comparación con el grupo placebo (p < 0.001 en todos los casos). El cambio fue estadísticamente similar entre los dos grupos de tratamientos activos. En la semana 4, el cambio promedio respecto del inicio fue significativamente más importante en el grupo A150, respecto del placebo (p < 0.05); en las semanas 4 y 8, los cambios promedio, en comparación con los valores basales, fueron sustancialmente mayores en el grupo A250, en comparación con el grupo placebo (p < 0.05 en los dos casos).

En la semana 4, los cambios promedio en la latencia del sueño en el MWT en las últimas 3 pruebas fueron sustancialmente mayores en el grupo A150 y en los grupos combinados de armodafinilo, respecto del grupo placebo (p = 0.01 y p < 0.01, respectivamente). En las semanas 8 y 12 o en la visita final, los cambios promedio en las últimas tres pruebas fueron similares entre los grupos combinados de armodafinilo y el grupo placebo.

En todos los momentos de valoración, los porcentajes de pacientes con mejoría, al menos mínima, de la CGI-C fueron sustancialmente más altos en los grupos A150, A250 y los dos grupos combinados de armodafinilo, en comparación con el grupo placebo (p < 0.001 en todos los casos); las modificaciones fueron similares en los dos grupos de tratamientos activos.

En la visita final, el cambio promedio en el puntaje total de la ESS fue sustancialmente más importante en el grupo combinado de armodafinilo, en comparación con el grupo placebo (p < 0.001). En todos los momentos de valoración, los cambios promedio en los grupos A150 y A250 fueron más pronunciados, respecto del grupo placebo (p < 0.001 en los dos casos).

En las semanas 4, 8 y 12 o en la última visita se observaron cambios significativamente más importantes en los puntajes del BFI para la fatiga en los grupos combinados de armodafinilo, respecto del grupo control (p < 0.05 en todos los casos). Las modificaciones promedio en el puntaje global de fatiga, respecto de los valores basales, fueron significativamente más importantes en los grupos A150 y A250, respecto del grupo placebo, en las semanas 4, 12 y en la última visita, y en las semanas 8, 12 y en la visita final, respectivamente (p < 0.05 en todos los casos). El cambio promedio en el puntaje de peor fatiga durante las últimas 24 horas fue más pronunciado en el grupo combinado de armodafinilo, en comparación con el grupo placebo, sólo en la semana 8 (p < 0.05).

Las diferencias en los cambios promedio en los puntajes de la calidad de la memoria episódica secundaria en las primeras 4 sesiones fueron estadísticamente significativos entre el grupo combinado de armodafinilo y el grupo placebo, en las semanas 4 y 8 (p < 0.01 en ambos casos), pero no en la semana 12 o en la última visita. Los cambios promedio en esta variable de valoración fueron sustancialmente más importantes en los grupos de A150 y A250, respecto del grupo placebo, en la semana 4 (p < 0.05 en los dos casos), y en el grupo A250, respecto del grupo placebo, en la semana 8 (p < 0.01). Los cambios promedio en las 3 últimas sesiones fueron significativamente más importantes en el grupo A250 y en el grupo combinado de armodafinilo, en comparación con el grupo placebo en la semana 8 (p < 0.01 y p = 0.01, respectivamente).

No se observaron diferencias significativas en la velocidad de la memoria o la capacidad de atención entre el grupo combinado de armodafinilo y el grupo placebo en las primeras 4 o las últimas 3 sesiones, en ninguno de los momentos de valoración. En la octava semana, los cambios promedio, respecto de los valores basales, en la persistencia de la atención en las primeras 4 pruebas fueron significativamente más importantes en los grupos A150, A250 y el grupo combinado de armodafinilo, respecto del grupo placebo (p < 0.05 en todos los casos).

Los cambios promedio en el número de episodios de sueño no intencional y de siestas diurnas fueron significativamente más importantes en los grupos A150 y A250, respecto del grupo placebo (p < 0.001 y p < 0.01, respectivamente). Los cambios promedio en el número de errores, omisiones y accidentes fueron similares entre los grupos A150 y A250 y placebo.

Las cefaleas fueron el efecto adverso referido con mayor frecuencia (17.6% de los enfermos en el grupo combinado de armodafinilo y 8.5% en los sujetos del grupo control; p < 0.05). Los efectos adversos fueron, por lo general, leves o moderados en los enfermos que recibieron armodafinilo (58.4%) o placebo (46.9%). Se registraron 4 efectos adversos graves: colitis ulcerosa (un enfermo del grupo de A250), migraña (1 paciente del grupo A150), agravamiento del trastorno del estado de ánimo (1 individuo en el grupo A150) y hemorragia por úlcera duodenal (1 paciente del grupo de A150). Ningún efecto adverso grave se consideró relacionado con el tratamiento.

Diez (7.5%) y 15 (11.5%) de los enfermos asignados a A150 y A250, respectivamente, interrumpieron el tratamiento de manera prematura por efectos adversos, en comparación con 5 sujetos (3.8%) del grupo placebo. Los efectos adversos que, con mayor frecuencia, motivaron la interrupción del tratamiento con armodafinilo fueron las cefaleas y las náuseas. Los efectos que indujeron el cese del protocolo fueron leves o moderados en el 90%, 80% y 100% de los pacientes asignados a A150, A250 y placebo, respectivamente.

Los cambios promedio en los niveles de gamma-glutamil transpeptidasa (GGT) y fosfatasa alcalina fueron significativamente más pronunciados en el grupo combinado de armodafinilo, respecto del grupo placebo; sin embargo, no se consideraron clínicamente relevantes. En algunos pacientes se observaron aumentos clínicamente importantes de la aspartato aminotransferasa (1.1% en el grupo combinado de armodafinilo, y 0.8% en el grupo placebo), alanina aminotransferasa (1.1% y 0.8%, en el mismo orden) y GGT (3.1% y 1.5%, respectivamente). Los porcentajes de pacientes con cambios clínicamente significativos de la presión arterial sistólica matutina y vespertina y de la presión arterial diastólica matutina y vespertina fueron comparables en el grupo combinado de armodafinilo y el grupo placebo. Los cambios en la presión arterial diastólica matutina y la frecuencia cardíaca vespertina fueron considerablemente más importantes en el grupo combinado de armodafinilo, respecto del grupo placebo (p < 0.05 en los dos casos).

El porcentaje de pacientes con cambios clínicamente significativos de la frecuencia cardíaca matutina y vespertina también fue similar en el grupo combinado de armodafinilo y el grupo placebo; se observaron cambios electrocardiográficos significativos en un paciente asignado a A150, un enfermo del grupo A250 y un sujeto del grupo placebo. La duración del tratamiento con nCPAP fue alta en todos los grupos, tanto al inicio como en la visita final. En la última visita, los cambios promedio en el IAH fueron comparables en los grupos A150, A250, el grupo combinado de armodafinilo y el grupo placebo.

Discusión y conclusión

La SE es un síntoma frecuente del SAHOS no tratado y en los enfermos tratados correctamente no es infrecuente la persistencia del síntoma. Sea cual fuere su causa, la SE debe ser tratada por sus consecuencias sobre la productividad laboral, la calidad de vida relacionada con la salud y la salud del enfermo y de la población.

Los pacientes del presente estudio presentaron SE a pesar del tratamiento prolongado (4 semanas o más, en promedio) con nCPAP; los resultados confirman la utilidad del agregado de armodafinilo en los enfermos con SAHOS y SE residual a pesar del tratamiento de primera línea. En general, las dos dosis del fármaco se asociaron con beneficios similares. El tratamiento con armodafinilo se toleró bien. La relevancia clínica de los cambios en la presión arterial diastólica y la frecuencia cardíaca deberá determinarse en estudios futuros.

Cabe destacar, sin embargo, que el armodafinilo no representa una opción terapéutica de primera línea para los enfermos con SAHOS; asimismo, los hallazgos no son aplicables a los enfermos que no utilizan o utilizan mal la nCPAP. El armodafinilo no modifica la permeabilidad de las vías aéreas, de modo que debe garantizarse la continuidad de la terapia con nCPAP. En investigaciones futuras se deberán evaluar los efectos del armodafinilo a largo plazo.

En conclusión, en los pacientes con SAHOS y SE residual a pesar del tratamiento apropiado con nCPAP, el agregado de armodafinilo se asocia con mejoría del estado de alerta y del cuadro clínico general. El beneficio se observó en la primera valoración y persistió durante las 12 semanas del estudio. El armodafinilo también redujo sustancialmente la interferencia de la SE con las actividades cotidianas y la fatiga global. El tratamiento con armodafinilo se toleró bien.

Ref : NEURO, ARNIFON, PSIQ, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología