Armodafinilo en la Somnolencia Excesiva Asociada con Narcolepsia

• AUTOR : Harsh J, Hayduk R, Roth T y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Efficacy and Safety of Armodafinil as Treatment for Adults with Excessive Sleepiness Associated with Narcolepsy
• CITA : Current Medical Research and Opinion 22(4):761-774, Abr 2006
• MICRO : En pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, el armodafinilo en dosis de 150 mg o 250 mg por día mejoró significativamente la vigilia a lo largo del día, la condición clínica global; así como la memoria, la atención y la fatiga en comparación con placebo, con bajas tasas de efectos adversos.

Introducción

La narcolepsia es un trastorno neurológico del sueño que se caracteriza por somnolencia diurna excesiva, cataplejía y manifestaciones anormales de los movimientos oculares rápidos durante el sueño. Este trastorno es crónico, incapacitante y se asocia típicamente con deficiencias en la atención y en las funciones cognitivas como alteraciones en la concentración, el aprendizaje y la memoria. Hay dos variantes de la narcolepsia primaria: la narcolepsia con cataplejía o sin ella. La prevalencia de la primera varía entre el 0.02% y el 0.07% en Norteamérica y Europa occidental. En la mayoría de los casos de narcolepsia con cataplejía se encuentra una deficiencia en el péptido hipocretina hipotalámico y una asociación con el antígeno leucocitario humano (HLA) DQB1*0602, lo cual indica que en la pérdida de células productoras de hipocretina puede estar involucrado un proceso autoinmunitario. Poco se sabe acerca de la prevalencia y la etiología de la narcolepsia sin cataplejía; la deficiencia de hipocretina no se asocia típicamente con este tipo de narcolepsia y tampoco es tan significativa la asociación con el HLA DQB1*0602, aunque se observa más frecuentemente en este trastorno que en la población general.

El modafinilo demostróser eficaz y bien tolerado en el tratamiento de la somnolencia excesiva asociada con la narcolepsia, pero algunos pacientes pueden experimental somnolencia a finales del día cuando el fármaco se administra una vez por día y pueden requerir dosis múltiples. El modafinilo es un compuesto racémico que contiene cantidades iguales de los enantiómeros R-modafinilo (armodafinilo) y S-modafinilo. El armodafinilo, comparado con el S-modafinilo, tiene una vida media más prolongada (10 a 14 horas contra 3 a 4 horas) y una menor tasa de eliminación (3 veces más lenta), lo que hace que la proporción de droga circulante con la administración crónica puede ser hasta tres veces mayor que con el S-modafinilo. Estas características farmacocinéticas hacen que la administración de armodafinilo produzca mayores concentraciones plasmáticas a finales del día en comparación con el modafinilo. En este estudio, los autores se propusieron evaluar la eficacia y seguridad de armodafinilo administrado una vez por día sobre permanecer despiertos, la memoria y la atención y la fatiga a lo largo del día en pacientes con somnolencia excesiva asociada a narcolepsia.

Métodos

El diseño del estudio fue multicéntrico (47 centros en total de países como Estados Unidos, Canadá, Francia, Australia, Alemania y Rusia), aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo, de 12 semanas de duración. Participaron en la investigación 326 personas de entre 18 y 65 años con diagnóstico de narcolepsia según los criterios de la International Classification of Sleep Disorders y sin problemas médicos o psiquiátricos que pudieran causar somnolencia excesiva. Para ser incluidos en este ensayo, los pacientes debían tener una latencia promedio del sueño de 6 minutos o menos en el test MultipleSleep Latency Test (MSLT) y un puntaje de 4 o más en la Clinical Global Impression of Severity of Illness (CGI-S). Los participantes se aleatorizaron en una relación 1:1:1 para recibir armodafinilo en dosis de 150 mg, 250 mg o placebo una vez por día, 30 minutos antes del desayuno, durante 12 semanas. Las evaluaciones se realizaron al inicio y en las semanas 4, 8 y 12 y comprendieron el test Maintenance of Wakefulness Test (MWT), la escala Clinical Global Impression of Change (CGI-C) y las mediciones subjetivas de somnolencia (Epworth Sleepiness Scale [ESS]) y los diarios de los pacientes, las evaluaciones de desempeño cognitivo (Cognitive Drug Research) y fatiga (Brief Fatigue Inventory[BFI]). El test MWT evalúa objetivamente la capacidad para mantenerse despierto por un período definido de tiempo. La escala CGI-C se utilizó por los investigadores para evaluar los cambios en la enfermedad durante las consultas de seguimiento a las 4, 8 y 12 semanas con respecto al inicio, en una escala de 7 puntos. Se realizó el estudio polisomnográfico nocturno después de la evaluación con el test MWT diurno en la visita inicial y final.

La seguridad y tolerabilidad de la medicación en estudio se determinó mediante los efectos adversos, los signos vitales, análisis bioquímicos y hematológicos, urinarios, el examen físico y el electrocardiograma.

Los criterios principales de valoración fueron los cambios entre el inicio y el final en la latencia del sueño en el test MWT entre las 9 y las 15 y el porcentaje de pacientes con por lo menos una mejoría mínima en la escala CGI-C al final. Los criterios secundarios de valoración comprendieron los cambios entre el inicio y el final en la latencia del sueño en el test MWT entre las 15 y las 19, en la CDR, los puntajes en la ESS, los puntajes en la CGI-C, en la BFI y los datos de los diarios.

Resultados

En total, 196 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión y se aleatorizaron para recibir armodafinilo o placebo; 194 (99%) se incluyeron en el análisis de seguridad. Al inicio, los grupos fueron comparables; excepto que en el grupo de armodafinilo de 250 mg las personas tuvieron menos edad y la diferencia fue significativa. Al inicio, los puntajes en la CGI-S fueron similares entre los grupos y la mayoría de los pacientes tuvieron una enfermedad grave y no hubo diferencias entre los grupos en el MSLT. Los medicamentos más frecuentemente utilizados fueron analgésicos no opioides, antiinflamatorios, suplementos nutricionales o vitamínicos y agentes metabólicos o endocrinológicos.

El armodafinilo aumentó significativamente la latencia promedio del sueño a las 9 a 15 horas en el MWT, en comparación con placebo. El cambio promedio entre el inicio y el final en los grupos de armodafinilo fue de 1.3, 2.6 y 1.9 minutos con las dosis de 150 mg, 250 mg y con ambos grupos combinados (p < 0.01 para las tres comparaciones); mientras que hubo una disminución de 1.9 minutos en el grupo placebo. También, mejoró significativamente la latencia promedio tardía entre las 15 y 19 horas (2.8 minutos en los grupos de ambas dosis combinadas de armodafinilo en comparación con placebo, p = 0.0358). Los porcentajes de pacientes que mostraron por lo menos una mejoría mínima en el puntaje en la CGI-C entre el inicio y el final en los grupos de armodafinilo 150 mg, 250 mg y ambas dosis combinadas fueron de 69%, 73% y 71%, respectivamente, en comparación con 33% de los asignados a placebo (p < 0.0001). Ambas dosis de armodafinilo se asociaron con mejorías estadísticamente significativas en la memoria, la atención y la fatiga (p < 0.05). Las diferencias entre el inicio y el final en la ESS fueron estadísticamente significativas en favor de cada grupo de dosis de armodafinilo en comparación con placebo a las 8, 12 semanas y en la consulta final. Los datos de los diarios de los pacientes indicaron que el tratamiento con armodafinilo a 150 y 250 mg por día redujo el número promedio diario de episodios no deseados de sueño en un 33% y 44% en comparación con un 10% en el grupo placebo. El sueño nocturno no se vio afectado adversamente por el armodafinilo y tampoco se detectaron efectos significativos en las variables evaluadas por polisomnografía. No hubo cambios en la incidencia de cataplejía informada por los participantes.

Los efectos adversos más frecuentes en los grupos de armodafinilo fueron cefaleas, náuseas, mareos y disminución del apetito. No se registraron efectos negativos del armodafinilo sobre el estado de ánimo. La mayoría de los efectos adversos se consideraron leves o moderados.

Discusión y conclusión

Comentan los autores que los resultados de su estudio, según ellos, el primero realizado con pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, indican que el armodafinilo logró que los pacientes se mantuviesen más despiertos sostenidamente. La administración una vez por día de armodafinilo a 150 mg o 250 mg produjo mejorías estadísticamente significativas en los parámetros objetivos (MWT) y subjetivos (ESS) de vigilia. La importancia clínica de estos hallazgos se validó por la demostración de los efectos positivos del tratamiento con armodafinilo sobre la escala CGI-C, una medida que califican los clínicos. Se observaron mejorías significativas en la latencia promedio del sueño a principios del día (9-15 horas) y más al final (15-19 horas). Estos resultados indican que el armodafinilo mejora la capacidad del paciente para mantener la vigilia a lo largo del día. Aproximadamente tres cuartas partes de los pacientes tratados con armodafinilo mostraron una mejoría de su enfermedad, en comparación con un tercio de los tratados con placebo. También se observaron mejorías en la fatiga, la memoria y la atención. La incidencia de efectos adversos con ambas dosis de armodafinilo fue baja y estos eventos fueron similares a los descritos en los estudios clínicos con el modafinilo.

En conclusión de los investigadores, en pacientes con somnolencia excesiva asociada con narcolepsia, el armodafinilo en dosis de 150 mg o 250 mg por día mejora significativamente la vigilia a lo largo del día, la condición clínica global; así como la memoria, la atención y la fatiga en comparación con placebo.

Ref : NEURO, ARNIFON, PSIQ, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología