Metilfenidato y Plasticidad del Hipocampo

• AUTOR : Dommett E, Henderson E, Greenfield S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Methylphenidate Amplifies Long-Term Plasticity in the Hyppocampus Via Noradrenergic Mechanisms
• CITA : Learning & memory (Cold Spring Harbor, N.Y.) 15(8):580-586, Ago 2008
• MICRO : La aplicación in vitro de metilfenidato en un modelo con animales incrementó la neuropotenciación a largo plazo y la neurodepresión a largo plazo en el hipocampo, lo que brinda información directa de la acción del fármaco (mediada por la noradrenalina) sobre la plasticidad neuronal y sobre los procesos de aprendizaje y de memoria.

Introducción y objetivos 

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) afecta a entre el 8% y el 12% de los niños en edad escolar. El TDAH se caracteriza por falta de atención, impulsividad e hiperactividad, que pueden conducir a mal desempeño académico, rendimiento laboral deficiente, trastornos en las relaciones sociales y mayor riesgo de adicción a sustancias de abuso. Si bien se dispone de tratamientos conductuales, cognitivos y psicosociales para el TDAH, estos a menudo resultan poco eficaces, a menos que estén combinados con fármacos, de los cuáles el más comúnmente utilizado es el psicoestimulante metilfenidato.

Se sabe que el metilfenidato aumenta las concentraciones de dopamina y de noradrenalina extracelulares, pero no la de serotonina. A pesar de conocerse estos efectos neuroquímicos, los mecanismos que explican las acciones del metilfenidato no han sido aún completamente dilucidados. El metilfenidato ejerce un efecto beneficioso sobre el desempeño académico, la memoria (procedural y visual), el aprendizaje (no verbal y visuoespacial) y la destreza en la lectura. Algunos investigadores piensan que estos beneficios representan un subproducto de la mejoría en la atención.

Los autores de esta revisión sostienen la hipótesis de que los efectos del metilfenidato son resultado de acciones directas del fármaco sobre los mecanismos de la memoria y el aprendizaje. Se ha observado que el metilfenidato aumenta la concentración de noradrenalina en el hipocampo, y que esto tiene influencia sobre su plasticidad, tanto en la neuropotenciación a largo plazo (NPLP) como en la neurodepresión a largo plazo (NDLP); ambos mecanismos están implicados en el aprendizaje y en la memoria.

El objetivo de este estudio fue analizar si el tratamiento con metilfenidato impactaba directamente sobre los mecanismos del aprendizaje y de la memoria, para lo cual se investigaron los efectos in vitro de dosis terapéuticas de metilfenidato sobre la NPLP y la NDLP en el hipocampo.

Materiales y métodos 

Se utilizaron ratas macho de tipo Wistar (n = 130), con edad entre P22 y P23 (edad considerada preadolescente y correspondiente a la edad humana en la cual, habitualmente, se indica el metilfenidato). Se utilizaron dosis de metilfenidato para lograr concentraciones plasmáticas habitualmente encontradas en los niños que reciben tratamiento por TDAH (10 ng/ml). Se probaron también dosis superiores del fármaco, para alcanzar concentraciones de 20 ng/ml y de 50 ng/ml.

Luego del sacrificio bajo anestesia de los animales, el cerebro fue removido y congelado. Se realizaron cortes horizontales de 400 µm del hipocampo y se registraron los potenciales de campo de la región del cuerpo estriado mediante estimulación con electrodos bipolares. Se utilizó la intensidad del estímulo que producía la mitad de la respuesta máxima. Se estudió la facilitación por pulsos apareados (FPA), que se considera una manifestación de la plasticidad neuronal a corto plazo, mediante diferentes intervalos entre los pulsos (de 25 ms a 500 ms).

Para el análisis estadístico se utilizó la prueba de Wilcoxon, la prueba de ANOVA bifactorial, la prueba de Kruskal-Wallis y la prueba de la U de Mann-Whitney.

Resultados 

No se detectaron efectos significativos del metilfenidato sobre la curva estímulo-respuesta basal, lo que indica que el fármaco no afecta la capacidad basal de respuesta en el hipocampo. Se detectó una FPA significativa en ausencia de metilfenidato para todos los intervalos entre los pulsos, excepto para el intervalo de 500 ms. Los patrones de facilitación se mantuvieron con la administración de metilfenidato en diferentes concentraciones plasmáticas. En ausencia de metilfenidato, la NPLP fue inducida por una secuencia de 4 pulsos de un segundo a 100 Hz, con un intervalo de 15 s entre los pulsos. El metilfenidato produjo un incremento significativo de la NPLP dependiente de la dosis (no hubo incremento con una concentración de metilfenidato de 10 ng/ml, pero sí con concentraciones de 20 ng/ml y de 50 ng/ml). El timolol (un antagonista del receptor noradrenérgico beta) no tuvo efectos sobre la NPLP cuando se administró solo. El timolol, sin embargo, abolió el incremento producido por el metilfenidato cuando se administró conjuntamente con este, lo que sugiere que el efecto del metilfenidato está mediado por su acción sobre el receptor de noradrenalina. La respuesta de neuropotenciación del metilfenidato se observó incluso ante estímulos débiles, lo que sugiere que el fármaco reduce el umbral para la inducción de la NPLP.

En el caso de la NDLP, los autores indican que no se logró su inducción en condiciones basales y en ausencia de metilfenidato, a pesar de que se utilizó un protocolo de estimulación con pulsos apareados de baja frecuencia, una técnica que ha sido eficaz en estudios similares con ratas de la misma edad. Los investigadores no tienen una explicación para esta discrepancia, excepto la utilización de animales machos en el presente estudio.

En forma similar a lo observado con la NPLP, la NDLP se incrementó con la presencia de metilfenidato en concentraciones variables (10 ng/ml, 20 ng/ml y 50 ng/ml). Al igual que con la NPLP, no se detectó un efecto significativo del timolol sobre la NDLP cuando se administró solo, pero el fármaco redujo en forma significativa el incremento de la NDLP inducida por el metilfenidato, cuando se administró antes de la aplicación de este.

Discusión y conclusiones

Los autores manifiestan que en este estudio in vitro se lograron caracterizar los efectos de la administración aguda de metilfenidato sobre la NPLP y sobre la NDLP del hipocampo, con lo que demostraron que el metilfenidato potencia ambos mecanismos de plasticidad neuronal a largo plazo, sin afectar significativamente la FPA.

La FPA representa una forma de plasticidad neuronal a corto plazo, la cual está mediada por fenómenos presinápticos. La falta de efectos sobre la FPA sugiere que el metilfenidato actúa en forma postsináptica. El incremento de la NPLP y de la NDLP fue abolido por el timolol, un antagonista selectivo del receptor noradrenérgico beta, lo que indica que los efectos del metilfenidato son mediados por la noradrenalina.

Los cambios a nivel celular de la NPLP y de la NDLP representan cambios cerebrales a largo plazo, implicados en los procesos de aprendizaje y de memoria. A nivel celular, el metilfenidato incrementa las concentraciones de noradrenalina y tiene efectos sobre la plasticidad neuronal. La noradrenalina, además, es un potente modulador del hipocampo, que recibe inervación adrenérgica del locus cerúleo; la activación de los receptores adrenérgicos en esta región altera la excitabilidad de las células piramidales CA1: los receptores beta aumentan la excitabilidad y los receptores alfa la disminuyen.

Dado que el metilfenidato activa los receptores adrenérgicos, sería esperable que su administración alterara la capacidad basal de respuesta, lo cual no se observó en el estudio. Los autores especulan que esto puede ser debido al bajo nivel de activación del receptor.

La noradrenalina juega un papel significativo en la plasticidad neuronal del hipocampo. Varios estudios han mostrado que la aplicación de noradrenalina o de un agonista del receptor beta puede inducir NPLP en ausencia de cualquier otro estímulo. El efecto de la noradrenalina y de sus agonistas es pronunciado en la plasticidad inducida por estimulación eléctrica. La noradrenalina aumenta la amplitud de la NPLP, permite su inducción con estímulos eléctricos de menor frecuencia, revierte la inhibición de la NPLP inducida por el N-metil-D-aspartato (NMDA), restaura la NPLP en animales transgénicos e inhibe la NDLP producida por estímulos asociativos.

Los resultados del estudio mostraron el incremento de la NDLP en forma dependiente de la dosis de metilfenidato (aunque no se logró inducción basal de NDLP en ausencia de metilfenidato). La NDLP está también mediada por la activación del adrenorreceptor beta. Los efectos de la noradrenalina sobre la NDLP del hipocampo han sido menos estudiados que los efectos sobre la NPLP. Los datos de esta investigación indican que el metilfenidato incrementó la NDLP. Otros estudios han informado resultados opuestos, pero, para los autores, esta discrepancia puede explicarse por diferencias en las concentraciones del fármaco.

La NPLP y la NDLP están implicadas en los mecanismos de aprendizaje y de memoria. Varios estudios han mostrado que la noradrenalina favorece la adquisición de la memoria, la evocación de recuerdos y la consolidación de la memoria a largo plazo en el hipocampo. Estos efectos parecen ser independientes del nivel de atención del individuo, lo que contradice el concepto de que las mejoras del aprendizaje y de la memoria que produce el metilfenidato se deben a una mayor capacidad de atención.

El estudio mostró que un estímulo débil puede, en presencia de metilfenidato, inducir NPLP, lo que sugiere una disminución en la selectividad del estímulo. En el paciente con TDAH y metilfenidato la disminución de la selectividad puede representar un beneficio, a diferencia del individuo sin TDAH que utiliza metilfenidato.

Los resultados de este estudio se centran en los efectos del metilfenidato administrado en forma aguda. Los efectos beneficiosos crónicos y los efectos en enfermedades diferentes del TDAH (enfermedad de Alzheimer, trastornos de aprendizaje en niños con tratamientos oncológicos, etc.) pueden también depender, en parte, de los efectos sobre la plasticidad neuronal del hipocampo, pero están involucrados otros mecanismos (desarrollo de dendritas sinápticas, neurogénesis, expresión de genes, concentración de óxido nítrico a nivel celular, ente otros).

En conclusión, la aplicación in vitro de metilfenidato en un modelo con animales incrementó la NPLP y la NDLP en el hipocampo, lo que brinda datos directos de la acción del fármaco (mediada por la noradrenalina) sobre la plasticidad neuronal y sobre los procesos de aprendizaje y de memoria.

Ref : NEURO, RUBIFEN, PEDIAT.

Especialidad: Bibliografía - Neurología