El Armodafinilo y la Función Cognitiva en la Esclerosis Múltiple

• AUTOR : Bruce J, Hancock L, Lynch S y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Impact of Armodafinil on Cognition in Multiple Sclerosis: A Randomized, Double-Blind Crossover Pilot Study
• CITA : Cognitive and Behavioral Neurology 25(3):107-114, Sep 2012
• MICRO : Los resultados del estudio indican que el armodafinilo podría ser útil para mejorar la memoria verbal tardía en los pacientes con esclerosis múltiple. Si los resultados se confirmaran en otros estudios, podría ser una buena alternativa para mejorar la memoria en estos pacientes.

 

Introducción

La incapacidad física, la depresión y la fatiga importante son síntomas frecuentes en los enfermos con esclerosis múltiple (EM). Las deficiencias cognitivas también son comunes y hasta el 60% de los pacientes tienen problemas en la atención y en la velocidad de procesamiento, la función operativa y la memoria. Los síntomas cognitivos complican la adhesión al tratamiento y ocasionan problemas sociales y laborales considerables. Por lo tanto, la identificación de fármacos que mejoren la función cognitiva representaría un gran avance para los pacientes con EM y su calidad de vida.

El modafinilo es un psicoestimulante que se asocia con un aumento de la función cognitiva en los sujetos sanos y en los pacientes con esquizofrenia o trastorno por déficit de atención e hiperactividad. En estos enfermos, el fármaco mejora la velocidad del procesamiento, la función operativa, la memoria operativa y la memoria episódica. Diversos estudios mostraron que, en los pacientes con EM, mejora la fatiga y también revierte los trastornos secundarios a la privación del sueño y la fatiga. Se sugirió que los efectos nootrópicos del modafinilo serían aún más pronunciados en los enfermos con EM, fatiga importante y dificultades cognitivas preexistentes. Sin embargo, en ningún estudio controlado con placebo se analizó si el modafinilo mejora la función cognitiva en los enfermos con EM.

El modafinilo es una mezcla racémica de 2 enantiómeros; el armodafinilo es el enantiómero R, con una vida media más prolongada. Al igual que el modafinilo, el armodafinilo mejoraría el estado de alerta y la función cognitiva; hasta ahora estos posibles beneficios no han sido analizados en pacientes con EM.

El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos de la administración de una única dosis de armodafinilo sobre el desempeño objetivo neuropsicológico en pacientes con EM. También se evaluaron sus efectos sobre la fatiga cognitiva.

Pacientes y métodos

Se estudiaron pacientes con EM que referían trastornos cognitivos. Los enfermos eran asistidos en una clínica de EM asociada con el University of Kansas Medical Center. El diagnóstico fue confirmado por los especialistas, quienes determinaron la duración de la enfermedad y su evolución sobre la base de criterios establecidos y calcularon los puntajes en la Kurtzke Expanded Disability Status Scale, un instrumento ampliamente utilizado en la práctica y en el ámbito de la investigación para conocer el nivel de discapacidad en los sujetos con EM. Los pacientes realizaron una entrevista estructurada. Los trastornos cognitivos asociados con la EM se confirmaron con el Symbol Digit Modalities Test (SDMT). Solo se incluyeron los pacientes con un rendimiento de, al menos, una desviación estándar por debajo del promedio normal en la población, es decir, que codificaron correctamente menos de 54 dominios. Los enfermos también completaron el Wechsler Test of Adult Reading; los resultados de esta prueba se correlacionaron fuertemente con el desempeño en las mediciones de inteligencia.

El estudio, de diseño a doble ciego, controlado con placebo y cruzado, incluyó a 33 pacientes. Los participantes recibieron, de manera secuencial, una única dosis de armodafinilo de 250 mg o placebo; 2 horas después completaron la batería neuropsicológica. Las intervenciones se realizaron con una semana de intervalo. Se garantizó la participación de un número similar de enfermos con EM secundaria progresiva y EM en recaída y remisión. Debido a que los niveles plasmáticos máximos del armodafinilo se observan entre las 2 y las 4 horas después de su ingesta, los pacientes debieron tomar la medicación al menos 2 horas antes de las pruebas neuropsicológicas. Para reducir al mínimo las posibles consecuencias de las fluctuaciones circadianas del estado de alerta, las pruebas solo se realizaron entre las 8 y las 11 de la mañana.

La función cognitiva se valoró con el SDMT en su versión oral y con el Wechsler Test of Adult Reading. La atención y la velocidad del procesamiento de la información se analizaron con el Paced Serial Addition Test y el Conners Continuous Performance Test II. La memoria se determinó con el Rey Auditory Verbal Learning Test y el Brief Visuospatial Memory Test-Revised. La función operativa se conoció con el Stroop Test y la Word Generation. La fatiga cognitiva en cada sesión de pruebas se valoró con la Modified Fatigue Impact Scale. La presencia de depresión y ansiedad se conoció con el Beck Depression Inventory-Fast Screen y el State-Trait Anxiety Inventory, respectivamente, en tanto que el cansancio se determinó con la Epworth Sleepiness Scale.

Las asociaciones en los grupos de tratamiento se evaluaron con pruebas de la t; los valores de p < 0.05 se consideraron significativos.

Resultados

Los 33 participantes completaron las 2 sesiones del estudio; no se produjeron efectos adversos graves relacionados con el tratamiento. Dos pacientes refirieron cefaleas y uno presentó trastornos del sueño luego de la ingesta del placebo, en tanto que un enfermo presentó cefalea y otros 4 tuvieron trastornos del sueño después de ingerir el armodafinilo.

Tres participantes fueron excluidos de los análisis finales; 2 de ellos tuvieron un rendimiento por debajo del esperado para la motivación y el esfuerzo estándar en el Computerized Assessment of Response Bias. En el tercer paciente se diagnosticó EM progresiva primaria. Por lo tanto, fueron evaluados 30 enfermos con EM progresiva secundaria o EM en remisión y recaída que completaron el protocolo. Todos estos enfermos tuvieron, como mínimo, un rendimiento del 92% en el estudio 1 del Computerized Assessment of Response Bias en ambas sesiones, de modo que el esfuerzo fue suficiente. No se observaron diferencias en las variables clínicas o demográficas en relación con la secuencia de asignación al tratamiento (placebo seguido de armodafinilo [P/A] o armodafinilo seguido de placebo [A/P]). Sin embargo, en el grupo P/A se encontraron más pacientes con un nivel educativo más alto en comparación con los del grupo A/P; por ese motivo, en un análisis de sensibilidad se tuvieron en cuenta el nivel educativo y el coeficiente intelectual.

Si bien no se observaron diferencias en las mediciones de velocidad del procesamiento o la función operativa entre los tratamientos, los enfermos presentaron un mejor desempeño en la memoria verbal tardía en el Rey Auditory Verbal Learning Test luego de ingerir el armodafinilo respecto de la ingesta del placebo (t28 = 3.30; d de Cohen = 1.42; p = 0.0005). El efecto se mantuvo significativo al aplicar la corrección de Bonferroni.

Los pacientes de los grupos A/P y P/A tuvieron mejor memoria tardía después de recibir el armodafinilo respecto del placebo (t13 = 2.67; d de Cohen = 0.72; p = 0.02, y t15 = 2.91; d de Cohen = 0.72; p = 0.01, respectivamente). Las pruebas de la t para muestras independientes para la sesión 2 también mostraron un mejor desempeño tras la ingesta del armodafinilo en comparación con el placebo (t28 = 3.32; d de Cohen = 1.22; p = 0.003). No se observaron diferencias significativas entre los grupos para la sesión 1 (t28 = 0.63; d de Cohen = 0.23; p = 0.53). La prueba para la interacción entre el tratamiento y el período estuvo en el límite de la significación estadística (t28 = 2.08; p = 0.05).

Los pacientes del grupo A/P presentaron una declinación significativa de la memoria en la sesión 2, posiblemente por el efecto de rebote o por diferencias basales entre los grupos. Por tal motivo, se realizó un análisis de covarianza con la inclusión del nivel educativo, los puntajes de la Expanded Disability Status Scale, los puntajes basales en el SDMT y los puntajes estimados de coeficiente intelectual. Nuevamente se observó un efecto significativo del tratamiento (F1.24 = 19.46; n2 parcial = 0.45; p = 0.0002). Por el contrario, al considerar estas características basales no se hallaron interacciones entre el tratamiento y el período (F1.24 = 2.41; p = 0.13).

En el Rey Auditory Verbal Learning Test se observó un efecto significativo del tratamiento (t27 = 3.92; d de Cohen = 1.44; p = 0.0005), pero la interacción por tratamiento y período disminuyó (t27 = 1.81; p = 0.08). No se hallaron efectos significativos en el Brief Visuospatial Memory Test-Revised; el tratamiento no afectó, de manera significativa, la depresión, la ansiedad o la fatiga cognitiva valorada con la Fatigue Impact Scale.

En el grupo P/A, 9 enfermos tuvieron mejor memoria tardía con el armodafinilo que con el placebo, 5 presentaron el mismo rendimiento en ambas sesiones y 2 rindieron menos luego de la ingesta del fármaco. En el grupo A/P, los números correspondientes fueron de 10, 2 y 2.

Los pacientes con EM secundaria progresiva presentaron mejores resultados en la prueba de memoria verbal tardía luego de ingerir el armodafinilo respecto del placebo (t11 = 4.01, d de Cohen = 2.21; p = 0.002). Después de la ingesta del armodafinilo, los pacientes del grupo P/A recordaron, en promedio, 2.14 palabras más y los del grupo A/P, 2.33 palabras más; las pruebas de la t mostraron que los pacientes con EM secundaria progresiva en el grupo P/A tuvieron mejor desempeño en la prueba luego de ingerir el armodafinilo respecto del placebo (t6 = 3.20; d de Cohen = 1.46; p = 0.02). Los pacientes del grupo A/P presentaron resultados algo mejores luego de recibir el armodafinilo en comparación con el placebo (t5 = 2.54; d de Cohen = 1.07, p = 0.05).

En cambio, entre los enfermos con EM en recaída y remisión se observó una tendencia no significativa a favor del armodafinilo en la prueba de memoria verbal tardía (t15 = 1.96; d de Cohen = 0.95; p = 0.07). En comparación con los pacientes con EM en recaída y remisión, los enfermos con EM secundaria progresiva tuvieron, en condiciones basales, mayor incapacidad, a juzgar por la Expanded Disability Status Scale (t28 = 4.18; p = 0.0002) y un peor desempeño en el SDMT (t14.84 = 2.5; p = 0.025). Asimismo, los pacientes con EM secundaria progresiva tendieron a ser de más edad (t28 = 2.77; p = 0.05).

Discusión

Los resultados del presente estudio cruzado en pacientes con EM indican que una única dosis del armodafinilo se asocia con mejoría de la memoria verbal tardía respecto del placebo. Las mejoras fueron significativas, con independencia de la ingesta del fármaco antes o después del placebo.

El beneficio asociado con el armodafinilo fue más importante en los enfermos con EM secundaria progresiva; en un estudio previo, el fármaco mejoró más la función cognitiva en los sujetos que presentaron trastornos cognitivos más notables al inicio en forma basal. En el actual trabajo, los pacientes con EM secundaria progresiva presentaron peor desempeño cognitivo en comparación con los sujetos con EM en recaída y remisión, según los puntajes basales en el SDMT.

El armodafinilo no mejoró ninguna otra función cognitiva ni la fatiga cognitiva. Los mecanismos por los cuales el fármaco mejoró específicamente los resultados de la memoria verbal tardía se desconocen, pero es posible que actúe como un agonista de monoaminas e histamina. De acuerdo con los estudios recientes en animales, los efectos del armodafinilo sobre la memoria serían específicos para el sistema del hipocampo. En un estudio con seres humanos, el armodafinilo mejoró la memoria episódica en los trabajadores con trastorno por cambios en los turnos de trabajo y en los enfermos con apnea del sueño. Sin embargo, la mayoría de los estudios sugirieron que el fármaco afectaría otros dominios cognitivos, entre ellos, la memoria operativa, el control de los impulsos y la atención. Se considera que actúa sobre diversos sistemas de neurotransmisores, distintos de los afectados por los psicoestimulantes tradicionales.

La fatiga es uno de los síntomas más incapacitantes de la EM; los estudios que evaluaron los efectos del modafinilo en este contexto mostraron resultados contradictorios. En el presente trabajo, la administración de una única dosis de armodafinilo no indujo cambios importantes en la fatiga cognitiva. El estudio de una muestra limitada de enfermos complica la generalización de los resultados a todos los pacientes con EM y dificultades cognitivas.

Los resultados observados en esta ocasión deberán confirmarse en estudios futuros en los que se apliquen, también, otras pruebas para la valoración del aprendizaje verbal. La utilización rutinaria del armodafinilo en los enfermos con EM solo se justificaría si se confirmara que el fármaco mejora la memoria y, por lo tanto, la funcionalidad diaria de los pacientes.

Ref : NEURO, ARNIFON, PSIQ, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Neurología