Riesgo de Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad Relacionado con la Exposición Prenatal al Paracetamol

• AUTOR : Ystrom E, Gustavson K, Reichborn-Kjennerud T
• TITULO ORIGINAL : Prenatal Exposure to Acetaminophen and Risk of ADHD
• CITA : Pediatrics 140(5):1-11, Nov 2017
• MICRO : El uso materno de paracetamol durante un breve período de la gestación se asocia negativamente con el riesgo de padecer trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en los niños. En cambio, su utilización durante períodos prolongados durante el embarazo aumenta más del doble ese riesgo, incluso, después de considerar las indicaciones que motivan el tratamiento y el riesgo familiar de TDAH, entre otros factores.

Introducción

El paracetamol es un fármaco muy utilizado por las embarazadas como antipirético y analgésico. Según los estudios lo consumen, durante el embarazo, el 65% al 70% de las mujeres de los Estados Unidos y el 50% al 60% de las europeas. El paracetamol atraviesa la placenta y se detecta en la orina de los lactantes expuestos a él en el período prenatal. En un amplio estudio de 2013, con datos provenientes de un registro de Noruega, la exposición prenatal al paracetamol durante 28 días o más se asoció con trastornos del desarrollo motor y de la comunicación, y con problemas de externalización (inatención y agresión) en los niños. En un trabajo danés, se observó una vinculación entre la exposición prenatal al paracetamol y el trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH) en la descendencia.

Sin embargo, se ha sugerido que las situaciones que motivan su uso por las embarazadas (fiebre, inflamación o enfermedades autoinmunitarias) serían las responsables de los trastornos del neurodesarrollo observados en los niños, de modo que estos factores deben contemplarse especialmente cuando se analiza la posible vinculación entre la exposición prenatal al paracetamol y el riesgo de sufrir alteraciones neurocognitivas.

En un estudio previo realizado por los autores, la personalidad impulsiva se asoció con el empleo del fármaco durante la gestación. Por lo tanto, es posible que su uso durante el embarazo esté determinado, al menos en parte, por factores familiares (influencias genéticas) que también deben tenerse en cuenta.

En el presente trabajo, con datos provenientes de una amplia cohorte prospectiva de nacimiento de Noruega, se analizó si el uso de paracetamol durante el embarazo se asocia con TDAH en los niños, después de considerar diversas variables de confusión.

Pacientes y métodos

La información se obtuvo a partir del Norwegian Mother and Child Cohort Study (MoBa), realizado por el Norwegian Institute of Public Health. Las embarazadas de Noruega fueron invitadas a participar en el momento de la realización de las ecografías de rutina, en la semana 18; 40.6% de ellas accedieron a formar parte de la investigación. La cohorte para los análisis incluyó a 114 744 niños nacidos entre 1999 y 2009, 95 242 madres y 75 217 padres de todo el país.

Los progenitores completaron cuestionarios cerca de la semana 18; las madres también lo hicieron posteriormente en el curso de la gestación y después del parto. La información de los cuestionarios completados por las madres se utilizó cuando los niños tuvieron 6 meses, y 1.5 y 3 años. La muestra final incluyó a 112 973 niños y sus progenitores.

Los datos sobre el diagnóstico de TDAH en los niños se obtuvieron del Norwegian Patient Registry (NPR), en el cual las enfermedades se registran con la International Classification of Diseases, 10^thRevision. La información del NPR se conectó con la del MoBa, de modo que fue posible identificar a todos los niños con diagnóstico de trastornos hiperquinéticosentre 2008 y 2014, considerados como posibles TDAH. Estos trastornos se caracterizan por la combinación de síntomas de inatención e hiperactividad, y representan un subtipo anidado con la clasificación de TDAH del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders^® (DSM), Fifth Edition. Respecto del TDAH, los trastornos hiperquinéticos se acompañan, con mayor frecuencia, de alteraciones motoras y del lenguaje.

La información relacionada con el uso de paracetamol durante la gestación se obtuvo de los cuestionarios del MoBa (2 prenatales y 1 posnatal). En las semanas 18 y 30 de la gestación y a los 6 meses del parto, las pacientes aportaron datos sobre 77, 32 y 19 enfermedades, respectivamente, y los tratamientos correspondientes. Las mujeres brindaron datos específicos sobre los fármacos consumidos en 6 ventanas de exposición: 6 meses antes de la gestación; en las semanas 0 a 4, 5 a 8, 9 a 12 y 13 o más del embarazo (en el primer cuestionario); en las semanas 13 a 16, 17 a 20, 21 a 24, 25 a 28 y 29 o más (en el segundo cuestionario); y en la semana 30 o posterior (hasta el parto) y los meses 0 a 3 y 4 a 6 después del parto. Los porcentajes de indicaciones de paracetamol en combinación con 0, 1 y 2 o más fármacos fueron de 88.9%, 10% y 1.1%, en ese orden. Los padres completaron los cuestionarios en la semana 18, de manera que se conoció el uso de medicación en los últimos 6 meses antes del embarazo. Los fármacos se clasificaron según el Anatomic Therapeutic Chemical Classification System, creado por la Organización Mundial de la Salud.

Se tuvieron en cuenta diversos factores de confusión, entre ellos, los síntomas de TDAH en los padres, el uso materno de alcohol y tabaco durante el embarazo, los síntomas de ansiedad y depresión en las semanas 18 y 30 de la gestación, el nivel educativo, el estado civil, el índice de masa corporal en la semana 18 del embarazo, la edad materna, el número de hijos y el año del parto. En las semanas 17 y 30 del embarazo y a los 6 meses del parto se analizaron 128 entidades clínicas. En 96 de estas situaciones se utilizó el paracetamol.

La posible asociación entre el uso del fármaco y el TDAH en los niños se conoció con modelos proporcionales de Cox; el riesgo de TDAH se analizó a partir de los 3 años, hasta el momento de su diagnóstico o hasta diciembre de 2014. Se tuvieron en cuenta las indicaciones para el paracetamol (fiebre e infecciones, dolor y otras) y el número de días de uso de paracetamol y otros fármacos.

Resultados

La población para el estudio incluyó a 112 973 niños; en 2246 de ellos se estableció el diagnóstico de TDAH. Según las estimaciones, un 4% de los niños del MoBa tendrían ese diagnóstico a los 13 años.

El 46.7% de las mujeres (n: 52 707) utilizaron paracetamol durante la gestación: 27% durante 1 trimestre, 16% en 2 trimestres y 3.3% en los 3 trimestres. El uso materno antes de la concepción se asoció con la utilización en el primer trimestre (r = 0.49), con el uso en el primero y el segundo trimestre (r = 0.56) y con el uso en los 2 últimos trimestres (r = 0.49). El consumo de paracetamol por los padres se asoció con el uso materno antes de la concepción y con el uso durante la gestación (r = 0.18 a 0.10).

Los niños expuestos al fármaco durante 1, 2 o 3 trimestres tuvieron 17%, 39% y 46% más riesgo de TDAH, respectivamente, en los modelos sin ajuste. Las asociaciones no se modificaron al considerar el uso del fármaco por los padres antes del embarazo (modelo 1), pero se atenuaron levemente después del ajuste según los síntomas paternos de TDAH (modelo 2). En los modelos finales con ajuste según todas las variables de confusión, los hazard ratios (HR) para las asociaciones entre 1, 2 y 3 trimestres de exposición prenatal fueron de 1.07 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: 0.96 a 1.19), 1.22 (IC 95%: 1.07 a 1.38) y 1.27 (IC 95%: 0.99 a 1.63), en ese orden. El uso materno antes de la concepción no ejerció efectos sobre el riesgo de TDAH en los niños.

La utilización de paracetamol menos de 7 días se relacionó negativamente con el TDAH en los niños. Para el uso durante más de 7 días, el HR de TDAH en los niños aumentó en relación con el número de días de exposición. El uso prenatal durante 29 días o más se asoció con un riesgo mucho más alto de TDAH (HR = 2.20; IC 95%: 1.5 a 3.24), incluso, después de considerar las situaciones que motivaron el tratamiento. Las vinculaciones con el uso durante 29 días o más no difirieron entre los grupos según las indicaciones (HR = 2.13 a 2.56). La utilización de paracetamol por fiebre o infecciones durante 22 a 28 días se asoció fuertemente con el TDAH (HR = 6.15; IC 95%: 1.71 a 22.05). El uso paterno del fármaco por períodos cortos no se relacionó de manera significativa (HR = 1.10; IC 95%: 0.92 a 1.3); la utilización paterna durante 29 días o más se vinculó fuertemente al trastorno (HR = 2.06; IC 95%: 1.36 a 3.13).

Discusión

En el presente estudio, se comprobó que la exposición prenatal al paracetamol se asocia con un mayor riesgo de TDAH en los niños. Los resultados coinciden con los observados en un trabajo anterior con los datos del registro danés. Sin embargo, en ese caso no se tuvieron en cuenta las indicaciones para su uso, como tampoco los factores familiares de riesgo de TDAH. En la presente investigación, la asociación persistió aun después de considerar la utilización del paracetamol antes del embarazo y el antecedente familiar de TDAH. Los niños expuestos al fármaco durante 29 días o más tuvieron el doble de probabilidades de recibir el diagnóstico del trastorno. La estimación fue la misma, con independencia de la indicación (fiebre e infecciones o trastornos asociados con dolor). En cambio, el uso materno de paracetamol durante menos de 8 días se relacionó de manera negativa con el TDAH.

Este trastorno tiene un componente familiar importante tanto en los niños como en los adultos. En un estudio anterior, los autores observaron que el uso de paracetamol durante el embarazo se asociaba con rasgos de personalidad impulsiva en las madres. Por lo tanto, la posibilidad de realizar el ajuste según los síntomas familiares de TDAH es una importante ventaja de la presente investigación. Incluso después de considerar las situaciones que motivaron su uso, la exposición a este fármaco por períodos prolongado duplicó el riesgo de TDAH.

Se plantean 3 hipótesis para explicar las vinculaciones observadas. En primer lugar, la exposición neonatal al paracetamol modifica los niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro en ratones y también la capacidad de aprendizaje, entre otros efectos, en los adultos. En segundo lugar, es posible que el fármaco interfiera en las hormonas maternas (por ejemplo, las hormonas de la glándula tiroides y las hormonas sexuales) vinculadas al desarrollo cerebral del feto. Por último, el paracetamol podría interrumpir el desarrollo cerebral al inducir estrés oxidativo y muerte neuronal. La importancia de cada uno de estos 3 mecanismos posibles deberá determinarse en estudios experimentales futuros.

La observación de que el uso de paracetamol durante menos de 8 días se asocia negativamente con el riesgo de TDAH en los niños sugiere que el efecto antipirético sería beneficioso para el desarrollo fetal.

Conclusiones

Los resultados del presente trabajo indican que el uso materno prolongado de paracetamol durante la gestación se asocia con un aumento del riesgo de TDAH en los niños. El fenómeno se observó, incluso, al considerar diversos factores de confusión, como los antecedentes de TDAH y las indicaciones para el uso del fármaco. Si bien su consumo materno antes de la concepción se correlacionó fuertemente con su uso durante el embarazo, solo este último se relacionó con el TDAH. Sin embargo, dado que la utilización de paracetamol por parte del padre también se relacionó con el trastorno, el papel causal del fármaco en la etiología de este último es cuestionable. Por lo tanto, los hallazgos no permiten establecer con precisión, ni excluir, una relación causal entre el uso materno de paracetamol y el riesgo de padecer TDAH en los niños.

Ref : PEDIAT, CLMED, GINECO.

Especialidad: Bibliografía - Pediatría - Pediatría