Tratamiento Adyuvante con Armodafinilo para la Función Cognitiva y la Psicopatología en la Esquizofrenia o el Trastorno Esquizoafectivo

• AUTOR : Bobo W, Woodward N, Meltzer H y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : The Effect of Adjunctive Armodafinil on Cognitive Performance and Psychopathology in Antipsychotic-Treated Patients with Schizophrenia/Schizoaffective Disorder: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
• CITA : Schizophrenia Research 130(1-3):106-113, Ago 2011
• MICRO : En este estudio de 6 semanas de duración no se observaron diferencias significativas en las mediciones neurocognitivas entre los pacientes asignados al agregado de armodafinilo o placebo al tratamiento con antipsicóticos. Sin embargo, el armodafinilo mejoró la anhedonia y la conducta antisocial.

Introducción

Los trastornos en diversos dominios cognitivos, como la atención, la función operativa, la memoria operativa y a largo plazo, la velocidad del procesamiento y la fluidez verbal, son comunes en los pacientes con esquizofrenia. Además, el compromiso cognitivo es un determinante principal de la evolución funcional en esta población. En general, los agentes antipsicóticos son eficaces en el tratamiento de la fluidez verbal, la memoria a largo plazo y la atención; sin embargo, los efectos son solo moderados, de modo que en muchas ocasiones es necesario el agregado de otros fármacos.

El modafinilo es un estimulante que inhibe de manera moderada los transportadores de dopamina y norepinefrina, de modo que induce el aumento de estos neurotransmisores en la corteza cerebral y otras regiones del cerebro. Diversos estudios efectuados en seres humanos revelaron que el tratamiento con modafinilo mejora los trastornos cognitivos asociados con la disrupción y la privación del sueño, y la atención y el funcionamiento operativo en los pacientes con trastorno por déficit de atención e hiperactividad, depresión mayor y narcolepsia. Asimismo, el fármaco demostró ser útil en el tratamiento de la depresión en los pacientes con trastorno bipolar tipo 1.

Los estudios preclínicos en modelos con animales sugirieron que el modafinilo mejora la función cognitiva en la esquizofrenia. En un trabajo abierto de 4 semanas, realizado en 11 pacientes con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo, el agregado de modafinilo al tratamiento de base mejoró la memoria operativa, la atención, los síntomas negativos y la fatiga. Estas primeras observaciones se confirmaron posteriormente en un estudio a doble ciego y cruzado: la administración de 200 mg diarios de modafinilo mejoró significativamente la memoria verbal y la atención a corto plazo en 20 pacientes con esquizofrenia. No obstante, en otros 5 estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo, en pacientes con esquizofrenia, los beneficios cognitivos y sobre los síntomas negativos no pudieron ser confirmados. Este fenómeno pudo obedecer al uso de dosis bajas de modafinilo (100 mg a 200 mg por día), a la corta vida media del fármaco y al tamaño reducido de las muestras.

El armodafinilo es el enantiómero-R de la mezcla racémica de modafinilo. Los dos agentes ejercen los mismos mecanismos de acción, pero el armodafinilo se asocia con concentraciones plasmáticas más altas en comparación con el modafinilo; además, el armodafinilo tiene una vida media más prolongada (10 a 14 horas), en comparación con el enantiómero-S (3 a 4 horas). Al igual que el modafinilo, el armodafinilo mejora la función cognitiva en los pacientes con trastornos del sueño y disminuye los síntomas depresivos en el trastorno bipolar tipo 1.

En un único estudio con armodafinilo, realizado con 60 pacientes con esquizofrenia, se comprobaron mejoras más importantes en los puntajes de la subescala de síntomas negativos de la Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) en los participantes que recibieron 200 mg diarios de armodafinilo, no así en los pacientes asignados a dosis más bajas del fármaco, respecto del placebo. Sin embargo, en cada grupo de terapia solo se incluyeron 15 pacientes y no se analizaron los efectos del fármaco sobre los síntomas depresivos.

El objetivo del presente estudio aleatorizado, a doble ciego, controlado con placebo y de 6 semanas fue determinar los efectos del tratamiento adyuvante con armodafinilo sobre el desempeño cognitivo, los síntomas negativos y los síntomas depresivos en pacientes con esquizofrenia estable o trastorno esquizoafectivo.

Pacientes y métodos

El estudio se llevó a cabo entre 2006 y 2009; los pacientes provinieron de 4 clínicas de la comunidad, en Nashville, EE.UU. Se incluyeron sujetos de ambos sexos, de 18 a 64 años, que reunieron los criterios de esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo de la cuarta edición, texto revisado, del Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales(DSM-IV-TR). Los pacientes debían estar clínicamente estables y haber recibido tratamiento con las mismas dosis de antipsicóticos durante 2 meses o más. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) fueron los únicos fármacos psicotrópicos permitidos como terapia adyuvante.

La finalidad de la investigación fue determinar los efectos del armodafinilo sobre la función cognitiva, la psicopatología y la tolerabilidad en pacientes con tratamiento antipsicótico de base. Los participantes fueron asignados de manera aleatoria a 150 mg diarios armodafinilo o placebo. Las dosis de armodafinilo, ISRS y antipsicóticos no se ajustaron durante el estudio.

La eficacia clínica se determinó al inicio y en la sexta semana. El desempeño cognitivo se valoró con la batería electrónica neurocognitiva Cogtest y otras pruebas neuropsicológicas. El criterio principal de valoración fue el desempeño neurocognitivo en las pruebas de atención/vigilancia Continuous Performance Test (CPT) e Identical Pairs version (CPT-I), de 2 y 4 dígitos. Otros criterios de eficacia abarcaron los cambios en la PANSS, la Scale for the Assessment of Negative Symptoms (SANS), la Calgary Depression Scale (CDS), la Clinical Global Impressions Scale, la Epworth Sleepiness Scale (ESS) y la Fatigue Severity Scale (FSS). Al inicio, en la primera semana y al final del estudio se tuvo en cuenta la tolerabilidad del tratamiento. Los efectos adversos generales se monitorizaron con la Udvalg for Kliniski Undersogesler Side Effect Rating Scale; se prestó especial atención a la función sexual y los efectos extrapiramidales, valorados con la Simpson-Angus Scale (SAS), la Barnes Akathisia Scale (BARS) y la Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS). Se realizaron controles físicos, del peso corporal y bioquímicos al inicio y en la sexta semana. Al comienzo y en las semanas 3 y 6 se realizó electrocardiograma y control de signos vitales.

Los efectos del tratamiento se analizaron con modelos de varianza para mediciones repetidas, con los factores de tiempo y grupo de tratamiento. La significancia para las diferencias entre los grupos se estableció con el método de Bonferroni (valor de p < 0.0167), sobre la base de tres mediciones de atención y vigilancia. Las asociaciones entre las variables cognitivas y de psicopatología se valoraron con coeficientes de correlación de Pearson.

Resultados

Se incorporaron 60 pacientes: 58 (n = 29 en cada grupo) completaron la valoración basal y recibieron, al menos, una dosis de tratamiento. Las características clínicas y demográficas basales, el tratamiento antipsicótico y las dosis de estos agentes fueron similares en los dos grupos. No se registraron diferencias entre los grupos en el porcentaje de pacientes que recibieron antidepresivos (grupo de armodafinilo [n = 6 en total], 20.7%; grupo placebo [n = 7], 24.1%). El 81% de los pacientes (n = 47) completó el estudio (22 en el grupo de tratamiento activo [75.9%] y 25 en el grupo placebo [86.2%]; diferencia no significativa).

Se registró una interacción significativa sobre el efecto, de grupo y tiempo, en la prueba de CPT-IP de 2 dígitos (F [1.40] = 6.2, p = 0.017), como consecuencia de la mejoría moderada, pero significativa, en el grupo placebo (+0.83, p = 0.03), en comparación con una declinación leve en el grupo de armodafinilo. El hallazgo dejó de ser significativo luego del ajuste para múltiples comparaciones de la atención.

La consideración de los puntajes basales de la Global Assessment of Functioning (GAF) y la edad al inicio no modificó los resultados, con la excepción de que la interacción del efecto de grupo por tiempo sobre la prueba CPT-IP de 2 dígitos se tornó significativa luego del ajuste por edad (p = 0.0164). No se registraron relaciones sustanciales entre los cambios en el puntaje de la CPT-IP y la edad basal, la edad al inicio de la enfermedad, la duración del trastorno o el sexo en el grupo de armodafinilo. No se hallaron interacciones significativas de tiempo o grupo por tiempo para la prueba CPT-IP de 4 dígitos. Se observó un efecto significativo del tiempo para la memoria tardía en el Face Memory Test. Sin embargo, no se comprobaron interacciones importantes por grupo y tiempo para ninguna de las mediciones restantes de función cognitiva, incluso después de tener en cuenta el puntaje basal en la GAF y la edad.

Se observaron efectos significativos del tiempo para los puntajes de la PANSS total y las subescalas PANSS-Cognitive, Positive y General de psicopatología, de modo que los pacientes de los dos grupos de tratamiento mejoraron en el transcurso del tiempo. No se registraron interacciones de grupo por tiempo para ninguna de estas mediciones, un hallazgo que sugirió la falta de diferencias en las mejoras entre los grupos. No se encontraron interacciones importantes de tiempo o del grupo por tiempo para la PANSS-Negative, la SANS y la CDS.

Al analizar los efectos del tratamiento sobre cada sección individual de la escala se constató una interacción significativa para el efecto entre el grupo y el tiempo para el dominio de anhedonia y conducta antisocial de la SANS (F [1.41] = 4.1; p = 0.05; tamaño del efecto [ES] = 0.63). En el grupo de armodafinilo, los puntajes promedio de los cuadrados mínimos en el dominio de anhedonia y conducta antisocial disminuyeron (mejoraron) de manera moderada desde el inicio (2.7 ± 0.2) hasta el final del estudio (2.4 ± 0.3). En el grupo placebo, los puntajes aumentaron (empeoraron) levemente desde el inicio (2.1 ± 0.2) y al final del estudio (2.3 ± 0.2). No se observaron interacciones para el efecto por tiempo o grupo por tiempo para ninguno de los puntajes individuales de la PANSS o la SANS. No se observaron correlaciones significativas entre los cambios en los puntajes de la escala CPT de 2 dígitos y las modificaciones en la subescala de síntomas negativos de la PANSS, la SANS total o sus dominios en ningún grupo.

El tratamiento con armodafinilo fue bien tolerado. La interrupción del protocolo por efectos adversos no fue frecuente. No se observaron interacciones significativas para los efectos por el tiempo o el grupo por tiempo para la ESS, la FSS, la escala de función sexual, la AIMS, la BARS o la SAS. No se comprobaron cambios significativos del peso corporal, los parámetros bioquímicos, los signos vitales o el intervalo QT corregido.

Un paciente asignado a placebo debió ser internado por agravamiento de la psicosis e interrumpió el protocolo. Un sujeto asignado a armodafinilo abandonó el estudio por agravamiento de las alucinaciones auditivas, que desaparecieron luego de interrumpido el uso del fármaco y del aumento temporario de la dosis de antipsicóticos. Un participante del grupo de armodafinilo presentó discinesias linguales involuntarias en la semana 6; la alteración remitió espontáneamente en el transcurso de las 4 semanas de seguimiento posterior al estudio.

Discusión y conclusión

En el presente estudio no pudo comprobarse un efecto beneficioso del armodafinilo, como terapia adyuvante, sobre el rendimiento cognitivo o la psicopatología depresiva en pacientes con esquizofrenia o trastorno esquizoafectivo. Sin embargo, el armodafinilo mejoró significativamente la anhedonia.

Los resultados observados coincidieron con los de 3 estudios aleatorizados, de 8 semanas, que no hallaron efectos favorables del modafinilo sobre la atención u otras mediciones de la función cognitiva, como también con los hallazgos del único estudio realizado con armodafinilo en sujetos con esquizofrenia, tratados con antipsicóticos. En esta última investigación, ninguna de las tres dosis fijas de armodafinilo (50, 100 y 200 mg por día) mejoró el puntaje general de la batería neurocognitiva. Por lo tanto, las deficiencias cognitivas que se observan en los pacientes con esquizofrenia parecen obedecer a alteraciones estructurales o funcionales aparentemente insensibles a los cambios en los neurotransmisores, inducidos por el modafinilo o el armodafinilo.

Según los resultados de un estudio previo, los pacientes con niveles elevados de inteligencia, pero con trastornos de la atención o disfunción operativa, serían los que tienen más probabilidades de beneficiarse con al agregado de modafinilo. El mismo concepto es aplicable a los pacientes tratados con neurolépticos típicos.

Los efectos del armodafinilo sobre la función cognitiva parecen obedecer al aumento de la neurotransmisión mediada por dopamina y norepinefrina, motivo por el cual este fármaco ejercería pocos efectos cuando se lo utiliza en combinación con antipsicóticos atípicos, ya que estos, a diferencia de los neurolépticos típicos, aumentan la liberación cortical de dopamina y noradrenalina. En los estudios futuros deberán evaluarse muestras más amplias de pacientes y dosis más altas de armodafinilo.

En conclusión, no se observaron diferencias significativas en las mediciones neurocognitivas entre los pacientes asignados al uso adyuvante de armodafinilo o placebo. El tamaño reducido de la muestra pudo haber contribuido en la falta de diferencias significativas entre los grupos. El tratamiento con armodafinilo se asoció con mejoras significativas de la anhedonia y la conducta antisocial, pero no de los síntomas negativos restantes.

Ref : PSIQ, NEURO, CLMED, ARNIFON.

 

Especialidad: Bibliografía - Psiquiatría