Efectos de la Terapia Combinada con Dosis Fijas de Dutasteride y Tamsulosina, respecto de la Monoterapia con Tamsulosina, en Pacientes con Hiperplasia Prostática Benigna Moderadamente Sintomáticos

• AUTOR : Roehrborn C, Oyarzabal Perez I, Manyak M y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of a Fixed-Dose Combination of Dutasteride and Tamsulosin Treatment (Duodart) Compared with Watchful Waiting with Initiation of Tamsulosin Therapy if Symptoms do not Improve, Both Provided with Lifestyle Advice, in the Management ofTreatment-Naïve Men with Moderately Symptomatic Benign Prost
• CITA : British Journal of Urology 116(3):450-459, Sep 2015
• MICRO : En pacientes con hiperplasia prostática benigna moderadamente sintomáticos, que no mejoran con las medidas generales, el tratamiento con dutasteride y tamsulosina en dosis fijas (0.5 y 0.4 mg por día, respectivamente) se asocia con un alivio más rápido y sostenido de los síntomas y una mejor calidad de vida.

Introducción

Alrededor del 60% de los pacientes con hiperplasia prostática benigna (HPB) tienen síntomas moderados del tracto urinario inferior (STUI) en el momento del diagnóstico. Se estima que la prevalencia y las consecuencias de los síntomas asociados con la enfermedad aumentarán en el futuro cercano debido al incremento del número de sujetos de edad avanzada.

El aumento de la frecuencia urinaria, la urgencia, la nocturia, las alteraciones del chorro miccional y la sensación de vaciado vesical incompleto son síntomas habituales atribuidos a la HPB; sin embargo, estas manifestaciones clínicas son inespecíficas y pueden obedecer a diferentes causas, por ejemplo, la obstrucción del tracto de salida vesical. Este trastorno puede deberse al crecimiento excesivo del tejido prostático que obstruye el flujo vesical, o al aumento del número y el tono de las células de músculo liso de la próstata, con incremento de la resistencia del flujo urinario por la uretra. Los síntomas del STUI suelen valorarse con el International Prostate Symptom Score (IPSS): un puntaje de 0 a 7 indica síntomas leves; de 8 a 19, síntomas moderados, y de 20 a 35, síntomas graves.

La progresión de la HPB se caracteriza por el aumento de los síntomas del STUI en el curso del tiempo; a veces, los enfermos presentan complicaciones serias como la retención urinaria de orina y la necesidad de tratamiento quirúrgico, habitualmente, la resección transuretral de la próstata. Este procedimiento reduce los síntomas del STUI en la mayoría de los casos, pero puede asociarse con efectos adversos de consideración, como la incontinencia urinaria y la eyaculación retrógrada.

La terapia de la HPB tiene por objetivos disminuir los síntomas, mejorar la calidad de vida, reducir la obstrucción del flujo vesical, disminuir el volumen residual posmiccional, revertir la insuficiencia renal y evitar la progresión de la enfermedad. El abordaje más común en la práctica diaria para los pacientes con síntomas leves a moderados consiste en la conducta expectante (CE), la administración de uno o más fármacos y, en algunos enfermos, la cirugía. Los pacientes con síntomas moderados a graves y con mayor riesgo de progresión de la enfermedad (niveles de antígeno prostático específico [PSA] > 1.5 ng/ml o volumen de la próstata > 30 a 40 ml) pueden ser tratados con un bloqueante alfa1-adrenérgico (BAA), en combinación con un inhibidor de la 5-alfa reductasa (I5AR). Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 también aliviarían los síntomas del STUI producidos por la HPB, por mecanismos que todavía no se conocen con precisión.

La terapia combinada con dutasteride (un I5AR) y tamsulosina (un BAA) fue ampliamente analizada en el estudio CombAT. El objetivo del estudio CONDUCT fue determinar si el tratamiento inmediato con dosis fijas en un único comprimido de dutasteride (0.5 mg) y tamsulosina (0.4 mg) se asocia con un alivio más importante y pronunciado de los síntomas, respecto de la CE y las medidas generales, con el agregado eventual de la tamsulosina en los pacientes que no responden favorablemente.

Pacientes y métodos

El estudio CONDUCT fue una investigación internacional, multicéntrica, aleatorizada, abierta, de grupos paralelos y de fase IV, realizada entre 2010 y 2013.

La cohorte para el estudio incluyó a hombres de 50 años o más con diagnóstico clínico confirmado de HPB, síntomas del STUI de intensidad moderada (IPSS de 8 a 19 puntos), volumen prostático de 30 ml o más en la ecografía transrectal realizada en el momento del rastreo y niveles séricos de PSA total de 1.5 ng/ml o más altos en ese mismo momento. Los pacientes fueron asignados al azar al tratamiento combinado con dutasteride y tamsulosina (D/T; 0.5 y 0.4 mg, respectivamente por día), o a CE con el inicio de la terapia con 0.4 mg diarios de tamsulosina en los enfermos que presentaron puntajes similares o superiores a los basales en el IPSS. Todos los pacientes recibieron asesoramiento sobre el consumo de cafeína y alcohol, la ingesta de líquidos y los hábitos miccionales.

Se controló a los enfermos 4 semanas después de la asignación al tratamiento y, luego, cada 13 semanas hasta los 2 años. Los síntomas referidos por los pacientes, la calidad de vida relacionada con la HPB y la satisfacción con el tratamiento se valoraron con el IPSS, el BPH Impact Index (BII), la pregunta 8 del IPSS y el Patient Perception of Study Treatment (PPST) en cada control.

El puntaje total posible del IPSS, de 7 dominios, es de 0 a 35 y refleja la gravedad de la HPB. La pregunta 8 adicional (IPSS-Q8) permitió conocer la calidad de vida y el estado de salud en relación con la HPB. El BII es un cuestionario de 4 dominios que determinan las consecuencias de los síntomas urinarios sobre el bienestar general en 4 secciones: trastornos físicos, preocupación por la salud, molestias asociadas con los síntomas urinarios e interferencia en las actividades cotidianas. El PPST es un instrumento con 2 preguntas que reflejan la percepción y la satisfacción del enfermo con el tratamiento en el control de los síntomas urinarios.

Al inicio y en los meses 12 y 24, los enfermos fueron sometidos a examen digital rectal, valoración de ginecomastia, y análisis de sangre –incluida la determinación de los niveles de PSA– y de orina. Se registraron los efectos adversos del tratamiento.

El criterio principal de valoración fue el cambio en el puntaje del IPSS en el mes 24 respecto de los valores basales. Las mejoras categóricas en el IPSS (≥ 2, ≥ 3 puntos o ≥ 25%), el tiempo hasta la progresión y el porcentaje de enfermos con progresión clínica (aumento del IPSS ≥ 3 puntos respecto de las cifras basales, retención urinaria aguda relacionada con la HPB, infecciones urinarias recurrentes, incontinencia de urgencia o insuficiencia renal [aumento de los niveles basales de creatinina ≥ 50% y valores totales ≥ 1.5 mg/dl]) fueron los criterios secundarios. Las variables de valoración de la salud consistieron en el puntaje del BII, el puntaje de la IPSS-Q8 y las respuestas del PPST.

Los análisis estadísticos se realizaron en todos los enfermos que recibieron tratamiento farmacológico con D/T o con tamsulosina en la población por protocolo (PPP). Los cambios en el IPSS, el BII y la pregunta 8 del IPSS se analizaron con la metodología de arrastre de la última observación. Los puntajes promedio se compararon con pruebas de la t y modelos lineales generales. El primer evento definitorio de progresión de la enfermedad se comparó entre los grupos con pruebas del orden logarítmico.

Resultados

Se reclutaron 742 pacientes de 8 países: 369 se asignaron al tratamiento con D/T y 373, al grupo de CE. El 79% (n: 292) y el 80% (n: 300) completaron los 24 meses de terapia. Las características basales fueron similares en los 2 grupos. Todos los pacientes presentaban síntomas moderados y un riesgo considerable de progresión sintomática.

En el grupo de CE, 229 pacientes (61%) recibieron tamsulosina, por lo general en el transcurso de los primeros 6 meses (n: 190; 83%) y habitualmente como consecuencia del deterioro del IPSS (n: 158; 69%). El 25% de los enfermos (n: 57) comenzaron el tratamiento con tamsulosina por la falta de cambios en el IPSS basal (25%), en tanto que el 6% (n: 14) lo hicieron por error, en presencia de mejoría del IPSS. Solo la edad y el BII basal se asociaron significativamente con el inicio del tratamiento con tamsulosina, según el protocolo especificado de antemano, con odds ratios de 1.04 (p = 0.010) y 1.17 (p = 0.005), respectivamente.

La disminución promedio ajustada del puntaje del IPSS en cada visita posterior a la basal en el transcurso de los 24 meses fue significativamente más importante en el grupo de D/T que en el grupo de CE; la diferencia entre los grupos se observó desde el primer mes (p < 0.001). Al segundo año, el cambio promedio en el IPSS fue de -5.4 en el grupo de D/T y de -3.6 puntos en el grupo de CE (p < 0.001; intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -2.5 a -1.2). Al considerar el IPSS en cada visita, todos los pacientes del grupo de D/T tuvieron puntajes promedio del IPSS compatibles con síntomas leves (< 8) en el noveno mes, mientras que los síntomas de los enfermos del grupo de CE siguieron siendo moderados (8 a 19 puntos) en el curso del estudio.

Los cambios categóricos en el IPSS fueron mucho más importantes, al segundo año, en el grupo de D/T que en el grupo de CE; se registraron mejoras de ≥ 3 puntos o de ≥ 25% en el 77% respecto del 64% y en el 73% en comparación con el 60% de los casos, en ese orden (p < 0.001).

Hacia el segundo año, el 29% de los hombres del grupo de CE presentaron progresión clínica en comparación con el 18% de los del grupo de D/T. La terapia combinada redujo significativamente en un 43.1% el riesgo relativo de progresión (IC 95%: 22.5 a 58.2) en comparación con la CE (p < 0.001); la disminución absoluta del riesgo (diferencia de riesgo) fue de 11.3%. En los 2 grupos, la progresión sintomática (aumento en el puntaje total del IPSS ≥ 3) fue el componente que, con mayor frecuencia, sugirió progresión clínica, presente en el 16% de los pacientes asignados a D/T y en el 27% de los del grupo de CE.

La disminución promedio ajustada del BII y de la IPSS-Q8 en cada control posterior al basal, en el transcurso de los 24 meses, fue significativamente más importante en el grupo de D/T que en el de CE; las diferencias sustanciales se observaron en el primer mes y en todos los controles posteriores al basal (p < 0.001).

En el mes 24, el cambio promedio en el BII fue de -2.4 puntos en el grupo de D/T y de -1.6 puntos en el grupo de CE (p < 0.001; IC 95%: -1.2 a -0.5). Los cambios correspondientes en la IPSS-Q8 fueron de -1.5 respecto de -1.1 (p < 0.001; IC 95%: -0.6 a -0.2), de modo que un porcentaje mucho más alto de enfermos del grupo de terapia combinada deseó pasar el resto de su vida con los síntomas que presentaban en el momento de la valoración.

En ese mismo mes, los resultados del PPST fueron similares en los 2 grupos (pregunta 1 del PPST: 87% en el grupo de D/T y 86% en el grupo de CE, respectivamente; pregunta 2: 68% y 65%, en ese orden). Para ambas preguntas, el porcentaje de pacientes que refirieron respuestas positivas en el mes 1 fue significativamente más alto en el grupo de D/T que en el grupo de CE (p < 0.001). También se observaron diferencias significativas, a favor de la terapia combinada, en los meses 3 y 6 para la pregunta 1 y en el mes 3 para la pregunta 2.

La exposición global promedio a D/T y a tamsulosina fue de 639.8 días y 566.3 días, respectivamente. En ambos grupos, los efectos adversos más frecuentes fueron la disfunción eréctil y la eyaculación retrógrada, con frecuencias de 8% respecto de 0% y de 5% respecto de 4% en los pacientes tratados con D/T y tamsulosina, respectivamente. La frecuencia de efectos adversos relacionados con el tratamiento, efectos adversos graves o efectos adversos que motivaron la interrupción del tratamiento fue más alta en el grupo de terapia combinada. Se registraron trastornos mamarios en el 2% de los hombres que recibieron D/T; en ningún caso fueron graves. Los porcentajes de pacientes con cualquier evento cardiovascular y con insuficiencia cardíaca fueron de 1.9% (n: 7) y 0.8% (n: 3) en el grupo de D/T y de 2.6% (n: 6) y 0.4% (n: 1) en el grupo de tamsulosina, respectivamente. En el grupo de terapia combinada se registró una disminución de los niveles de PSA total respecto de los valores iniciales; en cambio, en el grupo de tratamiento con tamsulosina, en el mes 24, la concentración de PSA aumentó. Se produjo un caso de cáncer de próstata en el grupo de CE; 3 enfermos de ese grupo (incluidos 2 pacientes que comenzaron el tratamiento con tamsulosina) murieron; en ningún caso se relacionó la muerte con el tratamiento.

Discusión y conclusión

El estudio CONDUCT fue el primero en investigar la eficacia de la combinación de dosis fijas de dutasteride y tamsulosina en hombres con síntomas moderados de HPB y riesgo de progresión de la enfermedad, la población de enfermos con HPB que mejor representa a los pacientes asistidos en el ámbito clínico y urológico.

En un estudio previo (CombAT), el tratamiento prolongado con dutasteride más tamsulosina se asoció con mayor alivio sintomático, redujo el riesgo de progresión clínica y mejoró la calidad de vida, en comparación con cada uno de los agentes por separado. Sin embargo, en el estudio CombAT se incluyeron pacientes con síntomas más graves de HPB (IPSS de 12 a 35 puntos), de modo que alrededor del 50% de los enfermos evaluados en el CONDUCT no habrían sido aptos para la inclusión en el CombAT, en el cual se incorporaron sujetos con 8 a 12 puntos en el IPSS. No obstante, ambas investigaciones aportan información muy útil en relación con la terapia prolongada con D/T en cuanto a los síntomas, la tolerabilidad, la progresión clínica y la calidad de vida.

Los resultados del estudio CONDUCT indican que, en combinación con los hábitos en el estilo de vida, la intervención farmacológica precoz con D/T se asocia con un alivio sintomático más importante y con beneficios pronunciados sobre la calidad de vida.

Si bien la diferencia promedio ajustada en el IPSS en el mes 24 (1.8 unidades) fue significativa, estuvo por debajo del umbral para considerarla clínicamente relevante, es decir, un beneficio percibido por el enfermo. Aun así, el porcentaje de pacientes con un alivio significativo de los síntomas (≥ 3 puntos o ≥ 25%) fue mucho más alto en el grupo de terapia combinada que en el grupo de CE en todos los momentos de la evaluación.

En conclusión, los resultados del estudio CONDUCT de 2 años avalan el tratamiento prolongado con dutasteride más tamsulosina en los hombres con síntomas moderados del STUI atribuibles a HPB y agrandamiento prostático, con riesgo de progresión. La seguridad de la terapia combinada estuvo en concordancia con los perfiles de seguridad de cada uno de los fármacos por separado.

Ref : UROLOG, FARMA, CLMED.

Especialidad: Bibliografía - Urología