Efectos Antioxidantes del Nebivolol en la Hipertensión Arterial

• AUTOR : Coats A, Jain S
• TITULO ORIGINAL : Protective Effects of Nebivolol from Oxidative Stress to Prevent Hypertension-Related Target Organ Damage
• CITA : Journal of Human Hypertension 31(6):376-381, Jun 2017
• MICRO : Se lleva a cabo una revisión narrativa sobre los efectos del nebivolol en pacientes hipertensos, particularmente de su capacidad para reducir el estrés oxidativo y, así, evitar el daño orgánico específico.

Introducción

La hipertensión arterial (HTA) no controlada provoca daño orgánico específico (DOE), que afecta sobre todo al corazón, el cerebro, el riñón y la vasculatura. A su vez, esto incrementa la morbilidad y mortalidad cardiovasculares, por ser causa de infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, accidente cerebrovascular (ACV), aterosclerosis e insuficiencia renal. Un estudio en 1095 pacientes hipertensos encontró una prevalencia de DOE en el 44.5%, por lo cual es importante determinar su presencia en las fases tempranas de la HTA.

El estrés oxidativo es uno de los mecanismos más importantes implicados en el DOE por la HTA. Su principal responsable son las especies reactivas del oxígeno (ROS), producidas por enzimas tales como la xantino oxidasa o la óxido nítrico sintasa (NOS). El nebivolol es un betabloqueante (BB) de tercera generación que puede incrementar la disponibilidad de óxido nítrico (NO) en la vasculatura, lo cual, a su vez, reduciría el estrés oxidativo. El objetivo de los autores fue revisar el mecanismo por el cual el estrés oxidativo produce DOE, y el papel del nebivolol para evitarlo.

Farmacología del nebivolol

La dosis recomendada de nebivolol es de 5 mg por día, y tras la ingesta alcanza su pico de concentración plasmática en 2 horas. Existe mucha diferencia en cuando a su biodisponibilidad de acuerdo con el metabolismo por parte de la CYP2D6, pero esto parece no traducirse en un efecto clínico apreciable. En varios estudios clínicos aleatorizados y controlados demostró ser seguro y eficaz para controlar la presión arterial, tanto como tratamiento único como en combinación con otros antihipertensivos. Presenta pocos efectos adversos, leves o moderados y transitorios. No produce hipotensión ortostática, y no altera la glucemia ni el metabolismo de lípidos. Además, presenta efectos vasodilatadores que pueden ser útiles, por ejemplo, en pacientes con disfunción eréctil.

Nebivolol y estrés oxidativo

El estrés oxidativo surge del desequilibrio entre la producción de ROS y la capacidad de los sistemas de eliminación. Los radicales del oxígeno pueden provocar daño vascular al promover la proliferación del músculo liso, el depósito de colágeno, el engrosamiento de los vasos sanguíneos y el daño endotelial, con aumento de su permeabilidad y reactividad.

El NO es una molécula que funciona como mensajero intercelular de manera ubicua. Modula funciones cruciales tales como el flujo sanguíneo, la agregación plaquetaria, la actividad neuronal y el tono vascular. Es sintetizado en el endotelio por la NOS endotelial (NOSe). La disfunción endotelial conlleva a disminución de la actividad de esta enzima y a menor disponibilidad de NO. Esta deficiencia crea las condiciones necesarias para las alteraciones vasculares que producen la HTA. Se altera el equilibro entre los efectos vasoconstrictores y vasorrelajantes del estímulo adrenérgico, lo que provoca el predominio de la vasoconstricción. El estrés oxidativo juega un papel importante por medio de la inactivación de NO y, a su vez, existe menor NO para reducir el estrés oxidativo y modular la presión sanguínea.

El nebivolol presenta propiedades farmacológicas únicas, ya que, además del efecto BB, tiene propiedades vasodilatadoras. Este efecto vasodilatador se encuentra mediado por el NO. El nebivolol estimula a los receptores beta3, que activan a la NOSe. El NO sintetizado causa vasodilatación, mejora la complacencia miocárdica e inhibe los efectos inotrópicos de la estimulación simpática. Además, el nebivolol, de manera indirecta, reduce la degradación del NO y aumenta su biodisponibilidad. Todos estos efectos sumados logran mejorar el llenado cardíaco y protegen al miocardio del estímulo adrenérgico.

En comparación con otros BB, el nebivolol presenta la mayor selectividad por los receptores tipo beta. Tiene mejor perfil de seguridad y hemodinámico que otros BB. En un metanálisis se determinó que logra mejor respuesta antihipertensiva. También logra mayor aumento del gasto cardíaco en comparación con el atenolol. Se observó menor concentración de ROS en el endotelio de pacientes tratados con nebivolol, lo cual comprueba las propiedades antioxidantes de este fármaco.

A pesar de que varios BB han demostrado tener propiedades vasodilatadoras, solo el nebivolol logra este efecto a través del NO. Esta molécula juega un papel importante en la protección endotelial y su efecto tiene más beneficios que la sola vasodilatación. Además de su efecto hemodinámico, las propiedades antioxidantes del nebivolol mejoran la disponibilidad del NO e incrementa su producción por parte de la NOSe mediante el estímulo de los receptores beta3. De esta manera, reduce tanto la presión arterial como la frecuencia cardíaca, con la consecuente mejora de la función sistólica y diastólica del corazón.

En los estudios clínicos ENECA y SENIORS se demostró que el nebivolol incrementa la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y reduce la mortalidad por todas las causas en pacientes mayores de 70 años. El nebivolol podría evitar la formación de placas de ateroma mediante el control de la presión arterial y la disminución del estrés oxidativo, así como reducir la agregación plaquetaria frente a la rotura de una placa. Todo esto redunda en la reducción de los eventos cardiovasculares en los pacientes tratados con nebivolol, como se ha observado en subanálisis del SENIORS. Como mecanismos adicionales, reduce la dispersión del intervalo QT, mejora la distensibilidad de la microvasculatura y mejora la reserva de flujo coronario.

Además de sus efectos cardiovasculares, el nebivolol también ejerce efectos protectores sobre el riñón. En los pacientes hipertensos, puede encontrarse microalbuminuria en los primeros estadios, con posterior depósito fibrinoide, engrosamiento arteriolar, proteinuria e insuficiencia renal. El estrés oxidativo es uno de los principales mecanismos patogénicos de estas alteraciones. Las ROS son producidas por varias células renales. La inflamación, factores mecánicos, metabólicos, así como vasoactivos, estimulan su producción. Por diversos mecanismos, las ROS causan daño renal, incrementando la reactividad de las células musculares lisas y reduciendo la disponibilidad de oxígeno para los transportadores tubulares; todo ello genera disfunción endotelial, inflamación y vasoconstricción.

El nebivolol reduce la presión de perfusión renal, lo cual incrementa, a su vez, el flujo plasmático renal y el filtrado glomerular. En modelos animales con ratas, se observaron mecanismos nefroprotectores del nebivolol, algunos independientes de sus efectos betabloqueantes. En seres humanos, el nebivolol reduce los valores de renina y aldosterona, mientras que aumenta los del péptido natriurético auricular. En un estudio con pacientes con estenosis de la arteria renal revascularizados, logró aumentar el filtrado glomerular y reducir la proteinuria. Toda esta información sugiere que el nebivolol presenta efectos nefroprotectores en pacientes hipertensos.

El nebivolol también produce efectos beneficiosos sobre el cerebro. La HTA y todas sus consecuencias sobre el cerebro son combatidas por el nebivolol. Esto incluye la enfermedad de pequeños vasos que produce infartos lacunares, rigidez arterial con hipoperfusión cerebral y demencia vascular por ACV.

El estrés oxidativo es uno de los mecanismos subyacentes al daño cerebral. Asimismo, el cerebro tiene pocas defensas antioxidantes, en comparación con otros tejidos del cuerpo. El tratamiento antihipertensivo reduce el riesgo de ACV con el consiguiente riesgo de demencia. Debido a la capacidad antioxidante del nebivolol, su ha postulado su capacidad para reducir el daño cerebral por ROS. No obstante, sería necesario llevar a cabo estudios tanto en el laboratorio como clínicos para comprobar esta hipótesis.

Conclusión

El DOE, que incluye la hipertrofia ventricular izquierda, la fibrilación auricular, la insuficiencia cardíaca, los eventos coronarios y la aterosclerosis, así como el impacto renal y cerebrovascular, es la principal causa de mortalidad de los pacientes hipertensos. Sin embargo, existen más de 75 fármacos que pueden ser utilizados para reducir la presión arterial, con diferentes mecanismos de acción, beneficios y riesgos. El nebivolol, en particular, presenta tanto efectos vasodilatadores como antioxidantes debido a su capacidad para liberar NO. Ha demostrado ser seguro y eficaz para reducir la presión arterial y evitar el DOE. Sus efectos deben ser investigados en estudios de mayor tamaño para evaluar de manera completa su perfil terapéutico. Esto sería de gran ayuda para el diseño de estrategias de tratamiento para el control de la HTA y la prevención del DOE.

Ref : CARDIO, NEBIX.

Especialidad: Cardiología