Eficacia y Seguridad de los Fármacos para el Trastorno por Déficit de Atención e Hiperactividad en Pediatría

• AUTOR : Padilla S, Virtuoso S, Pontarolo R y colaboradores
• TITULO ORIGINAL : Efficacy and Safety of Drugs for Attention Deficit Hyperactivity Disorder in Children and Adolescents: A Network Meta-Analysis
• CITA : European Child and Adolescent Psychiatry 1-11, Feb 2018
• MICRO : Las terapias consideradas actualmente de primera línea (metilfenidato) y de segunda línea (atomoxetina) no fueron las opciones más seguras para el trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Otros fármacos como buspirona, pindolol y reboxetina pueden constituir alternativas más seguras.

Introducción

El trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), caracterizado por desatención, hiperactividad e impulsividad, es la enfermedad psiquiátrica más frecuente en niños en edad escolar en todo el mundo. Se estima que afecta al 3.4% de los niños en edad escolar. Si bien no se dilucidaron completamente los mecanismos fisiopatológicos, se cree que puede estar causado por cambios en los neurotransmisores, con compromiso de las catecolaminas, especialmente la noradrenalina y la dopamina. Los fármacos estimulantes, como metilfenidato (MF) y dexanfetamina (DEX), se consideran los agentes de elección como terapia de primera línea. Otros agentes estimulantes son la lisdexanfetamina (LDX) y las sales mixtas de anfetamina (SMA). No obstante, el 30% de los pacientes no tiene respuesta clínica a estos estimulantes o muestra escasa tolerabilidad, ya que se asocian frecuentemente con efectos adversos tales como insomnio, disminución del apetito, irritabilidad, labilidad emocional, cefaleas y síntomas gastrointestinales. La atomoxetina (ATX) es un agente no estimulante, que se considera un tratamiento de segunda línea para el TDAH, mientras que otros fármacos alternativos no estimulantes son el bupropion (BUP), la buspirona (BSP), la clonidina, la guanfacina (GXR), la teofilina, el modafinilo (MOD), la amantadina (AMA), la selegilina (SLG) y la venlafaxina (VEN). Los efectos adversos más frecuentes de los agentes no estimulantes son insomnio, disminución del apetito, sedación, mareos, ansiedad, dolor abdominal y cefaleas.

Los ensayos a doble ciego, aleatorizados y controlados que comparan diversos fármacos entre sí son útiles para aportar pruebas y poder tomar las decisiones terapéuticas más adecuadamente, aunque son onerosos y requieren un gran número de pacientes. Para subsanar estos inconvenientes pueden ser útiles las reseñas sistemáticas y metanálisis, así como los metanálisis de tratamientos múltiples o comparaciones entre múltiples tratamientos, y los metanálisis en red (MNR) o los metanálisis indirectos que permiten la comparación de múltiples intervenciones simultáneamente. A diferencia de los metanálisis pareados, los MNR permiten establecer una clasificación de intervenciones que posibilitan apoyar las decisiones clínicas.

Los autores llevaron a cabo una reseña sistemática con el objetivo de reunir pruebas de los ensayos a doble ciego, controlados, aleatorizados y comparativos sobre la eficacia y seguridad de los tratamientos disponibles para el TDAH en niños y adolescentes.

Métodos

La reseña sistemática se realizó en concordancia con las normas PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) y las recomendaciones de Cochrane Collaboration. Dos investigadores en forma independiente efectuaron una reseña sistemática mediante una búsqueda en 10 bases de datos electrónicas hasta febrero de 2017. Se incluyeron los estudios a doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo que hubiesen realizado comparaciones directas entre drogas alopáticas activas, con cualquier dosis o régimen, en niños de 0 a 18 años con diagnóstico de TDAH. También, se incluyeron las investigaciones cruzadas y de grupos paralelos. Luego de sucesivas exclusiones, quedaron 48 ensayos clínicos para la extracción de los datos y el análisis. Se obtuvieron los siguientes datos: nombre del autor, fecha de publicación, características de los pacientes (diagnóstico, sexo, edad y comorbilidades); tipo de tratamiento, duración y dosis; criterios de valoración de eficacia informados en escalas psicométricas, y criterios de valoración de seguridad basados en la incidencia de cualquier tipo de efectos adversos. La calidad metodológica se evaluó mediante la escala de Jadad.

Los estudios incluidos se analizaron mediante la técnica de MNR. La eficacia y seguridad de los fármacos se comparó mediante el software ADDIS (Aggregate Data Drug Information System). El MNR utilizó un enfoque bayesiano que permitió la comparación entre múltiples grupos terapéuticos de los estudios, inclusive comparaciones directas e indirectas simultáneamente. Para obtener los tamaños de los efectos conjuntos, se utilizó un modelo de efectos aleatorizados sobre la base del método de simulación de Montecarlo y un enfoque bayesiano. Los tamaños relativos de los efectos terapéuticos se calcularon mediante odds ratios para los resultados binarios y la diferencia promedio para las variables continuas.

Resultados

Se identificaron 12 estudios con 1552 pacientes para la evaluación de eficacia de los siguientes fármacos: MF, SLG, SMA, BUP, ATX, reboxetina (RBX), MOD, AMA, VEN, memantina (MEM) y GXR. El número total de ensayos que pudo utilizarse para cada comparación fue muy bajo. Solo fue posible comparar 3 fármacos (ATX, GXR y MF) mediante la escala Clinical Global Impression Improvement (CGI-I) y se demostró la superioridad del MF por sobre la GXR y la ATX, mientras que la GXR fue más eficaz que la ATX.

En total, 33 artículos con 3493 pacientes estuvieron disponibles para el análisis de seguridad. La LDX tuvo mayor probabilidad de producir trastornos del sueño (39%), pérdida de apetito (65%) y problemas conductuales como irritabilidad (60%). La ATX tuvo significativamente más probabilidad de producir trastornos del sueño en comparación con la BSP, y el BUP fue menos seguro que la BSP. La SLG tuvo resultados favorables sobre los trastornos del sueño. La ATX fue más segura que la LDX, el MF y la SMA en ese sentido. La SMA y la LDX produjeron más insomnio que el MOD. Las mejores opciones frente a los trastornos del sueño fueron BSP y VEN. Tanto la BSP (71%) como la edivoxetina (EDX) (44%) produjeron menos pérdida de apetito con respecto a MF, LDX, SMA, pindolol (PDL) y RBX. En cuanto a los efectos conductuales, el PDL se consideró el agente más seguro (50%), en comparación con LDX, MF y SMA. Cuando se tuvo en cuenta cualquier efecto adverso, la RBX (89%) se consideró la alternativa más segura, seguida de la EDX (39%), mientras que el BUP tuvo la mayor probabilidad de producir cualquier reacción adversa (54%).

Discusión y conclusión

Comentan los autores que su MNR permitió reunir datos de 14 fármacos utilizados para el tratamiento del TDAH en niños y adolescentes, especialmente en cuando a los parámetros de seguridad. De estas drogas, 6 fueron aprobadas en los EE.UU. (ATX, MF, DEX, LDX, GXR y SMA) y 6 en diversos países europeos (ATX, MF, DEX, LDX, SMA y GXR).

La calidad metodológica de los estudios incluidos se consideró generalmente buena, ya que tuvieron un diseño adecuado. Si bien MF y las anfetaminas (DEX, LDX y SMA) se consideran los agentes farmacológicos de primera línea por su eficacia, deben tenerse en cuenta otros factores al tomar una decisión terapéutica, como los efectos adversos, la toxicidad, las preferencias personales, los problemas psiquiátricos y los costos. Se encontraron diferencias significativas para la eficacia, determinada en la escala CGI-I, en favor del MF, que fue más eficaz que la GXR y la ATX.

En cuanto a la seguridad, la BSP, el PDL y la RBX fueron generalmente los fármacos más seguros, en comparación con el resto. La BSP es un agente ansiolítico con acción antidepresiva aprobado por la Food and Drug Administration de los EE.UU. en 1986 para el tratamiento del trastorno por ansiedad generalizado. Por fuera de esta indicación, y dados sus efectos dopaminérgicos, se consideró para el tratamiento del TDAH. Tanto la BSP como la SLG, un antidepresivo inhibidor de la monoaminooxidasa tipo B, fueron probablemente las mejores opciones para evitar los trastornos del sueño, en comparación con la ATX y el MF. Este último produjo más casos de insomnio que la ATX. Los agentes estimulantes, como el MF, afectan negativamente el sueño debido tanto a un efecto directo como a un efecto de rebote secundario, mientras que la ATX, al no ser un fármaco estimulante, tiene menos efectos negativos sobre el sueño. Señalan los autores que, si bien la ATX está aprobada en los EE.UU., Australia, Sudamérica, Medio Oriente, África, Asia y Europa, todavía se requieren pruebas de mayor calidad para avalar su uso en la práctica clínica. Con respecto al MF, aunque se considera el fármaco de referencia para el tratamiento del TDAH, los resultados de la presente investigación indicaron un peor perfil de seguridad en comparación con otras opciones, especialmente en los trastornos del sueño, la pérdida del apetito y los problemas conductuales. El PDL fue la opción más segura para los trastornos conductuales como llanto e irritabilidad. La RBX mostró resultados promisorios en este MNR. Este agente es un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina que se utiliza para la depresión. Otro fármaco promisorio fue el PDL. Es necesaria la realización de estudios con ambos fármacos para establecer su papel en la práctica clínica.

Las limitaciones principales de esta investigación comprenden las escasas comparaciones que permitieron evaluar la eficacia, y que este MNR no fue lo suficientemente sensible como para extraer conclusiones sólidas para las evaluaciones de seguridad.

En conclusión, las terapias consideradas actualmente de primera línea (MF) y segunda línea (ATX) no fueron las opciones más seguras para el TDAH. Otros fármacos como la BSP, el PDL y la RBX pueden constituir alternativas más seguras.

Ref : FARMA, PEDIAT, NEURO.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología