Farmacogenética de la Tolerabilidad y Eficacia del Tratamiento en los Trastornos Psiquiátricos

• AUTOR : Zandi P, Judy J
• TITULO ORIGINAL : The Promise and Reality of Pharmacogenetics in Psychiatry
• CITA : The Psychiatric clinics of North America 33(1):181-224, Mar 2010
• MICRO : Mediante estudios farmacogenéticos se determinó que la eficacia de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, del litio y de la clozapina, en la terapia de la depresión mayor, el trastorno bipolar y la esquizofrenia respectivamente, se correlaciona con la presencia, en forma respectiva, de los polimorfismos 5HTTLPR de 5HTT.

Introducción

En el tratamiento de los trastornos psiquiátricos, la evaluación del patrón de expresión de determinados genes, característico del individuo, permitirían establecer la eficacia y la seguridad de un fármaco al identificar el conjunto de genes que condicionan su asimilación y eliminación y la interacción con su diana terapéutica. Además de la farmacocinética, las moléculas codificadas por estos genes modularían la farmacodinamia, es decir, la unión del psicotrópico a sus receptores y transportadores y la cascada celular de segundos mensajeros. Por ello, contrastar la variabilidad genética asociada con la respuesta a un fármaco, mediante la farmacogenética, permitirá desarrollar psicofármacos que logren un mejor control del trastorno, en ausencia de efectos adversos significativos y, efectuar una administración del psicotrópico que se ajuste a las características específicas del paciente. Así, mediante la farmacogenética será posible aumentar la respuesta y la tolerancia a los antidepresivos, antipsicóticos y estabilizadores del estado de ánimo. Según los ensayos clínicos subvencionados por el National Institute of Mental Health (NIMH), la utilización de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), en el estudio STAR*D (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), logró contrarrestar, en el intervalo de 6 años, el cuadro de depresión mayor no psicótica en el 37% de los casos clínicos (los efectos adversos provocaron la interrupción del tratamiento en el 16.3% de los pacientes). Los efectos secundarios registrados o la ineficacia de los antipsicóticos utilizados en la terapia de primera línea de la esquizofrenia, en un intervalo de 18 meses, determinó la interrupción del tratamiento en el 74% de los casos (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness, CATIE). Cabe destacar que, en la terapia del trastorno bipolar con estabilizadores del estado de ánimo y antidepresivos, se registró la recurrencia del cuadro clínico en el 75% de los pacientes (Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, STEP-BD).

El objetivo de la presente revisión fue describir los genes que pueden utilizarse como marcadores biológicos de la tolerabilidad y la eficacia de los antipsicóticos, los antidepresivos y los estabilizadores del estado de ánimo.

Asociación del perfil genético y la farmacocinética y farmacodinamia de los antidepresivos, los antipsicóticos y los estabilizadores del estado de ánimo

En el estudio de la asociación del genotipo del paciente y la eficacia y tolerabilidad de los antidepresivos, en particular, los ISRS, se efectuaron diversos ensayos clínicos que evaluaban las variantes alélicas de ≤ 5 genes, en un tamaño poblacional reducido (≤ 150 individuos), a excepción del estudio STAR*D, que analizó una multiplicidad de genes en una población que superaba los 1900 individuos. De acuerdo con los resultados, fue posible determinar que la variante alélica 5HTTLPR, que contiene una extensión de 44 pares de bases en el sitio promotor del gen 5HTT, que codifica el transportador de serotonina, se presenta en aquellos pacientes en los que se registra una mayor eficacia del tratamiento e incidencia escasa de efectos adversos, así como la remisión del cuadro clínico. Estos resultados son de fundamental importancia si se considera que el transportador de serotonina, ubicado en la membrana presináptica de la neurona, es la diana terapéutica del ISRS, mediante el cual modula las sinapsis mediadas por esta monoamina. La presencia de 5HT2A, gen que codifica una clase de receptor de serotonina, con el que interactúan determinados antipsicóticos atípicos y antidepresivos, se correlaciona con la respuesta al tratamiento farmacológico. No obstante, no fue posible encontrar una asociación entre el perfil de genes que codifican las enzimas CYP450, en particular los polimorfismos de CYP2D6 y CYP2C19, y los efectos adversos o la eficacia de la terapia. Dichos polimorfismos determinan los fenotipos metabolizadores que condicionan ambos parámetros, al codificar enzimas implicadas en el metabolismo de los diferentes ISRS.

Por otra parte, en la evaluación de perfiles genéticos asociados con la respuesta al tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo, se determinó que la presencia de polimorfismos de nucleótido simple (SNP, por su sigla en inglés) en los genes GRIA2, SD2 y ODZ2 se correlacionaba con una mayor propensión a experimentar la recurrencia del trastorno bipolar luego del tratamiento con litio (estudio STEP-BD, n = 359 individuos, 1.4 millones de SNP evaluados). Cabe destacar que el litio, adicionado de manera continua a cultivos neuronales, induce una reducción en la expresión de GRIA2 y los productos de los genes SD2 y ODZ2, los cuales se encuentran implicados en la formación de espinas dendríticas en el hipocampo (proteoglucano de superficie) o en la regionalización del cerebro, respectivamente. Sin embargo, no fue posible determinar la asociación entre la presencia de variantes genéticas que codifican las enzimas inositol-monofosfatasa (IMPA), inositol-polifosfato 1-fosfatasa (INPP1) o GSK3b y la eficacia del tratamiento con estabilizadores del estado de ánimo. Dichos estudios fueron efectuados al considerar que IMPA e INPP1, implicadas en la generación de inositol libre en el citoplasma celular, molécula imprescindible en la activación de las cascadas de señalización, serían inhibidas por el litio, la carbamazepina y el valproato. Asimismo, el litio promovería la transcripción de genes implicados en la supervivencia celular al inducir la translocación nuclear de beta-catenina mediante la inhibición de GSK-3b.

Con respecto a los estudios farmacogenéticos realizados con antipsicóticos, se evaluaron las asociaciones entre variantes genéticas que codifican los receptores de dopamina (D2 y D3) y de serotonina (5-HT2A y 5-HT2C) y la eficacia del tratamiento con antipsicóticos típicos/atípicos y antipsicóticos de segunda generación, respectivamente. Dichas asociaciones se analizaron en concordancia con observaciones previas que postulan que los neurolépticos controlan el cuadro de psicosis al reducir la neurotransmisión dopaminérgica en el estriado y los antipsicóticos atípicos modulan la sinapsis serotoninérgica mediante su unión a los receptores de serotonina. Se determinó que la presencia de la variante genética Taq1A, que se encuentra a 10 kilobases del extremo 3′ del gen DRD2, que codifica el receptor D2, se correlacionaba con la incidencia de discinesia tardía, si bien dicho polimorfismo no afecta la función del receptor. También se registró un aumento en la propensión a experimentar discinesia tardía provocada por el uso de antipsicóticos en pacientes que poseían el alelo Gly9 de la variante Ser9Gly del gen DRD3 que codifica el receptor D3, la cual condiciona la afinidad del receptor por la dopamina. En los estudios farmacogenéticos realizados con antipsicóticos de segunda generación (clozapina), se estableció que existen variantes de los genes 5HT2A (102-T/C) y 5HT2C (-759C/T) que codifican los receptores de serotonina antes mencionados, cuya presencia se correlaciona con la incidencia de los efectos adversos de discinesia tardía y aumento de peso, respectivamente. La eficacia del tratamiento con clozapina se relaciona con la presencia de las variantes 102-T/C y His425Tyr del gen 5HT2A. La evaluación a gran escala de la asociación entre perfiles genéticos y la respuesta a los antipsicóticos se efectuó mediante el genotipado de muestras de pacientes bajo tratamiento con perfenazina (antipsicótico típico) o quetiapina, olanzapina, ziprasidona o risperidona (antipsicóticos atípicos) (ensayo clínico CATIE). En ellos, se determinó que los síntomas derivados de los efectos extrapiramidales, como la aparición de movimientos involuntarios, el parkinsonismo y la acatisia, estaban relacionados con la presencia de secuencias distintivas en la región intergénica del cromosoma 11q24 y en el gen ZNF202, el cual condiciona la estructuración de la mielina al inhibir la expresión del gen que codifica PLP1, proteínas que constituyen dicha sustancia. Los estudios de asociación entre perfiles genéticos y la eficacia y tolerabilidad de los antipsicóticos, antidepresivos y estabilizadores del estado de ánimo se efectuaron, de manera predominante, en individuos de ascendencia europea y presentaron un tamaño poblacional reducido (≤ 150 pacientes), con las excepciones respectivas de los estudios CATIE (n = 700), STAR*D (n > 1900) y STEP-BD (n =1177). A partir de lo observado en los estudios del genotipo de los pacientes tratados con antidepresivos o estabilizadores del ánimo (litio), se ha postulado que la eficacia del tratamiento con estos psicofármacos estaría condicionada por la expresión de múltiples genes.

Conclusión

Si bien se ha logrado un avance significativo en la aplicación de técnicas moleculares en la caracterización de los polimorfismos genéticos, la complejidad de la regulación múltiple efectuada por diversos genes de la eficacia de la terapia con psicofármacos determina la necesidad de estudios adicionales que establezcan asociaciones certeras entre el genotipo y la respuesta al tratamiento.

Ref : FARMA, NEURO, PSIQ.

Especialidad: Bibliografía - Farmacología