El Riluzol en la Enfermedad de Alzheimer

• AUTOR : Whitcomb D, Molnar E
• TITULO ORIGINAL : Is Riluzole a New Drug for Alzheimer’s Disease?
• CITA : Journal of Neurochemistry 135(2):207-209, Oct 2015
• MICRO : El riluzol podría ser útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer por sus efectos sobre los receptores de glutamato, la expresión de la proteína postsináptica PSD-95, la expresión de los receptores de N-metil-D-aspartato y la expresión del transportador 2 de aminoácidos excitadores.

El compromiso de la actividad sináptica excitatoria que caracteriza la enfermedad de Alzheimer (EA) explica la hipoactividad. Sin embargo, diversos estudios demostraron, también, que los pacientes con EA tienen mayor riesgo de presentar convulsiones epilépticas. En modelos celulares de EA se comprobó hiperactividad y desincronización de la red funcional. Estos hallazgos indicarían la presencia simultánea de hiperactividad e hipoactividad, posiblemente variables según la región cerebral, el subtipo neuronal y el estadio de la enfermedad.

En el cerebro, el glutamato es el principal neurotransmisor de excitación y su síntesis, secreción y depuración son procesos celulares estrictamente controlados; si bien los trastornos en la regulación del glutamato podrían ser decisivos en la actividad neural anómala en la EA, los mecanismos precisos involucrados todavía no se conocen.

En la EA se comprueban anormalidades en las proteínas tau asociadas con la estabilización de los microtúbulos. Las proteínas tau hiperfosforiladas forman agregados (filamentos helicoidales) neurotóxicos. Las proteínas tau no sólo están presentes en los axones, sino también en otros componentes subcelulares, como las espinas dendríticas y las células de la glía. Asimismo, en situaciones patológicas, la proteína se acumula en los astrocitos.

Las tautopatías hereditarias son secundarias a diversas mutaciones en el gen que codifica para tau, por ejemplo, la mutación P301L, ampliamente analizada en ratones transgénicos. La toxicidad vinculada con dicha mutación obedecería a la reducción de la afinidad de unión a los microtúbulos y a la mayor vulnerabilidad para la agregación. En este modelo murino transgénico, la tautopatía aparece de manera tardía, de modo que se evita la confusión asociada con diversos factores que pueden surgir durante las primeras etapas del desarrollo; además, el modelo simula mejor la tautopatía de inicio tardío en la EA de los seres humanos. Cabe destacar, sin embargo, que el modelo P301L no es apto para evaluar los efectos del amiloide beta, otro trastorno característico de la EA.

El riluzol, un bloqueante de los canales de sodio, fue aprobado por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos para el tratamiento de los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ELA) como una droga modificadora de la enfermedad. La inhibición de la liberación presináptica de glutamato y el aumento de la actividad del transportador de glutamato explican los efectos antiglutaminérgicos del riluzol. El fármaco se tolera bien; el incremento de los niveles de las transaminasas es uno de los efectos adversos más frecuentes. Sin embargo, debido a que la ELA es una enfermedad fatal, los posibles efectos adversos asociados con el uso prolongado de la droga no se conocen.

Los autores hacen referencia al estudio realizado en 2015 por Hunsberger y colaboradores con ratones transgénicos tau-P310L, en el cual se analizaron los niveles de glutamato en diversas regiones del hipocampo, la expresión de proteínas tau y proteínas tau hiperfosforiladas y la función de la memoria. En ese trabajo se constató una reducción de la recaptación de glutamato y mayor liberación del neurotransmisor, y ambos efectos fueron atenuados por el riluzol. Por el momento, sin embargo, se desconoce cuál de estos mecanismos es más importante en la fisiopatogenia de la EA. De manera llamativa, el aumento del glutamato sólo se observó en áreas específicas del hipocampo (CA3 y CA1), no así en la circunvolución dentada, de modo que posiblemente existan diferencias regionales en la predisposición a los trastornos de la regulación del procesamiento del glutamato, mediada por proteínas tau.

En dos estudios anatomopatológicos previos se comprobó compromiso importante de la corteza entorrinal en la EA y muerte celular extendida en las regiones CA1 y subicular del hipocampo. En cambio, la región CA3 casi no estuvo afectada. La información obtenida a partir de los estudios experimentales con animales y los trabajos post mortem en seres humanos sugiere que la circunvolución dentada sería particularmente resistente a los cambios relacionados con la EA.

La proteína de densidad postsináptica 95 (PSD-95) forma un andamio multimérico para el agrupamiento de receptores, canales iónicos y proteínas de señalización en la densidad postsináptica de las sinapsis excitatorias; las modificaciones en la expresión de PSD-95 podrían comprometer el cociente normal entre las sinapsis excitatorias y las inhibitorias.

La proteína PSD-95 también interactúa con los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) y es necesaria para la plasticidad sináptica mediada por los receptores ionotrópicos de glutamato. Si bien en el modelo murino transgénico P310L, el tratamiento con riluzol evitó la expresión de PSD-95, se requieren más estudios para conocer con precisión los efectos del fármaco sobre los distintos componentes de las sinapsis. De hecho, se ha visto que los cambios en la expresión de los receptores de glutamato o en la composición de las subunidades ejercen fuertes efectos sobre la función de las sinapsis; en este escenario, los cambios inducidos por el riluzol deberán ser evaluados específicamente.

En los estudios futuros se deberán analizar los mecanismos que intervienen en el aumento de los niveles de glutamato (tónicos e inducidos por cloruro de potasio) en el modelo transgénico tau-P301L; específicamente, será necesario explicar por qué la expresión de una forma mutante de tause asocia con trastornos en el procesamiento del glutamato. De esta forma se podrá conocer con exactitud la conexión entre la patología de la EA y la hiperexcitabilidad cerebral. En este sentido, cabe mencionar que los trabajos más recientes sugirieron funciones fisiológicas innovadoras para las proteínas tau en las neuronas, sobre todo en términos de la regulación de la transmisión sináptica excitatoria. Asimismo, las proteínas tauintervienen en el procesamiento del glutamato dependiente de la glía, por ejemplo en la regulación de la expresión o la funcionalidad de los transportadores del glutamato. Los resultados de un estudio sugieren que las proteínas tau interactúan con el transportador 2 de aminoácidos excitatorios en el tejido cerebral de los pacientes con EA. Los trabajos venideros seguramente ayudarán a dilucidar los componentes del sistema de regulación del glutamato que se vinculan con las proteínas tau, en condiciones fisiológicas y patológicas.

Ref : NEURO, AMITAX.

Especialidad: Bibliografía - Neurología